原创 菌群移植适应征的选择和临床应用策略
2021年03月28日 【健康号】 陈启仪

菌群移植已成为治疗复发性艰难梭菌感染的有效手段,除此之外在肠道动力障碍性疾病及肠道外疾病的治疗尝试中也显示出一定的疗效,大量临床试验相继开展。关于菌群移植具体方法,在现有文献报道中各不相同,尚缺乏统一标准。本文从菌群移植适应征、供体筛选要求、菌液质量控制、菌群移植方法学、不良反应处理以及伦理监


作者:张雪莹、陈启仪、秦环龙

菌群移植(fecal microbiota transplantFMT)是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内,重建新的肠道菌群,实现肠道及肠道外疾病的治疗[1]。目前已被临床医学指南及共识推荐用于治疗复发性或难治性艰难梭菌感染(Clostridium difficile infectionCDI[2-4],除此之外,FMT在治疗如炎症性肠病(inflammatory bowel diseasesIBD)、肠易激综合征(irritable bowel syndromeIBS)、功能性便秘(functional constipationFC)、肝硬化、自闭症等其他病种的尝试中均显示出一定的临床疗效[5-8]。截止至20197月,国内外关于FMT用于临床疾病治疗相关研究报道超过3000例,在clinicaltrials.gov网站注册的临床试验超过380例,其中FMT具体实施方案各不相同,尚缺乏统一标准。笔者通过查阅相关指南与文献,结合本团队2010FMT治疗病例的临床经验,现将FMT临床应用相关要点总结如下。 

一、适应征的把握

1.艰难梭菌感染

艰难梭菌感染是唯一被临床指南明确推荐的适应征。菌群移植用于复发性艰难梭菌感染的治疗已先后被美国、欧洲、澳大利亚等国列入国家临床指南[9-11]2017年中国医师协会检验医师分会感染性疾病检验医学专家委员会发布《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》,其中也推荐了FMT用于治疗复发性CDI[12]。综合各国指南与共识,FMT适用于二次或多次复发的CDI、首次复发并再次复发风险大的CDI以及难治性CDI,而不应作为初发CDI的首选治疗,无论是单纯CDI还是合并有其他疾病(如IBD)的CDI,都应遵守以上原则选择治疗方案,同时应警惕与FMT相关的不良反应[2-4, 9-12]

 2.CDI之外的肠道疾病

FMT用于除CDI之外的肠道疾病的治疗,尚缺乏足够的循证医学证据支持,故应以临床试验的方式开展,且只有当传统治疗无效时才考虑使用FMT[2, 4]。目前有关研究较多的为溃疡性结肠炎、肠易激综合征以及功能性便秘。

1)溃疡性结肠炎:FMT对治疗活动性UC,至今国际报道了6项随机对照临床研究,临床缓解率为24%-32%,其中4项研究结果显示FMT组缓解率高于安慰剂5%-9%[7, 13-15]1项研究报道了阴性结果[16],另1项研究得出UC症状缓解与肠道特定菌群及代谢物丰度与有关[17]。基于以上数据及本中心治疗经验,FMT有望成为治疗轻-中度UC的有效方式,当传统治疗无效时,可考虑行FMT,但应警惕IBD加重或复燃的可能[18, 19]。由于肠道通透性增加、结肠溃疡可能会增加菌血症发生几率,故对于严重病变的活动期IBD应慎行或不行FMT[20]

2)克罗恩病:有关FMT治疗克罗恩病的尝试国际报道有10余项临床研究,包括个案报告与队列研究,总入组患者100余例,临床缓解率在29%-70%,平均约47%-52%,略高于溃疡性结肠炎[21, 22]。但由于克罗恩病临床表现多样化,且易于伴发肠瘘等穿透性病变,以及肉芽增生阻滞肠腔导致机械性狭窄,常被迫行外科治疗,这可能是FMT治疗克罗恩病随机对照临床试验较难开展的原因。对于传统治疗无效或无严重并发症的克罗恩病患者,可尝试行FMT治疗,一旦出现腹腔感染、肠梗阻等严重并发症则应按照治疗指南规范处理。

3)功能性便秘:有关FMT治疗FC的报道主要来自本中心的研究,均显示FMT对于FC有效率超过50% [5, 23, 24],且治疗期间未发生严重不良反应。其中2017年一项FMT治疗慢传输型便秘的随机对照临床实验结果显示,随访12个月后FMT组治愈率为36.7% ,对照组治愈率13.3%,提示FMT治疗效果优于传统保守治疗[23]。本中心现已行FMT治疗便秘1000余例,其中大部分为传统泻药无效、并发粪石性肠梗阻或手术后复发患者,病史复杂且存在较重精神负担,不宜给予安慰剂对照,故虽然目前FMT治疗FC尚缺乏大样本随机对照研究证据支持,但当传统保守治疗无效时,保守治疗应考虑尝试FMT

4)肠易激综合症:现有的meta分析报告及随机对照临床实验显示经鼻肠管或结肠镜输注菌液可能对治疗IBS有效,而口服胶囊未见明显疗效,暂无足够证据支持FMTIBS有明显的疗效,故FMT治疗IBS仅能作为临床试验开展,特别是当传统治疗无效时,可考虑尝试经鼻肠管或结肠镜途径的FMT[25-29]。本中心已治疗肠易激综合症100余例,效果良好。

5)腹泻:除外以上疾病导致的腹泻,现今只有关于FMT有效缓解器官移植后腹泻及脓毒症后腹泻的零散报道[30-32],虽报道较少,但其意义重大,结合本中心治疗腹泻、放射性肠炎经验,FMT有望成为一个新的有效治疗腹泻的手段[5]

3.肠道外疾病

FMT治疗肠道外疾病的有效性,尚缺乏大样本随机临床对照试验的支持,但现有报道为进一步探索FMT适应征提供了依据,如传统治疗无效,特别是当肠道菌群扰动(如:病原菌感染、抗生素使用等)是引起疾病或诱发症状加重的因素,则可考虑尝试包括FMT在内的肠道微生态治疗。具体包括:

1)神经系统疾病

FMT在缓解胃肠道症状的同时也观察到对神经系统症状的改善。本中心报道了FMT可治疗便秘患者的抑郁、焦虑症状[33],其临床疗效可用“肠--菌群轴”的机制解释,人体多种神经递质由肠道产生,可受肠道菌群调控,故而FMT可能成为治疗神经系统疾病的手段之一。但有关临床试验较少,目前仅有关于FMT在缓解抑郁、自闭症、帕金森及癫痫方面的零星报道[6, 33-38]

2)代谢相关疾病

近些年的研究表明,肠道菌群在肥胖、糖尿病、高血脂症、冠脉粥样硬化等疾病的发生发展过程中作用明显。食物消化吸收、能量平衡、机体炎症反应、激素水平等均可受肠道菌群及其代谢产物的调控,这些作用在动物和临床实验中均得到验证[39]。目前已有FMT缓解肝性脑病[8, 40]、代谢综合征[41]的报道。

3)肿瘤相关疾病

多篇文献已证实肠道菌群可影响肿瘤的发生发展及预后,已有临床研究尝试使用微生态疗法治疗肿瘤或相关疾病[42, 43]。近期报道FMT可提高免疫检查点抑制剂的疗效[44],肿瘤放疗、免疫治疗引起的腹泻、便血等结肠炎症状亦可被FMT所缓解[5, 45],更多有关菌群移植与肿瘤免疫治疗的临床研究已在clinicaltrials.gov网站上注册(注册号:NCT03353402NCT03819296NCT03341143

4.禁忌征

有关FMT的禁忌症国际指南没有明确规定,但对于一些特殊人群行FMT治疗后严重不良反应发生的风险会升高。已有文献报道了CDI合并IBD患者接受FMTIBD症状加重或复燃的案例[19, 46]20196月美国FDA报道了1FMT导致2名严重免疫抑制患者耐药菌感染并造成1人死亡的事件[47, 48],引起业界广泛关注,一批临床试验被叫停[49]。由于FMT具有生物制剂和器官移植的双重性质,作用机理与风险不明确,且临床实施中存在较多伦理争议,故对FMT的实施及操作需严谨慎重。如出现以下情况之一则不应行FMT治疗:(1)肠道大面积溃疡、出血(2)移植通道梗阻(3)移植操作本身(内镜、置管、灌肠、经口饮食)的禁忌症(4)未通过伦理审核的临床试验或患者拒绝接受FMT。如出现以下情况,原则上不宜行FMT,但如传统治疗无效且有临床症状与肠道微生态紊乱有关的证据,可考虑尝试行FMT,但应告知患者及家属发生严重并发症风险较高,并在治疗过程中对患者严密监护:(1)生命体征(体温、心率、血压、呼吸)不稳定(2)严重免疫系统紊乱(3)孕妇或哺乳期妇女。

 

二、供体筛选

1.标准供体

目前国际公认非亲属标准供体与亲属供体均可为患者提供粪便,在有条件的情况下应优先使用标准供体[2, 4]。现有文献中供体筛选条件差异较大[22],结合相关指南及本中心治疗经验[5],可从生理、心理、个人史、稳定性、持续性、限食耐受性6个维度筛选供体:

1)生理

主要依赖科学测量与实验室检测完成。年龄18-60岁,体重指数body mass indexBMI18.5-24.9kg/m2[50]血液学检测:血常规,肝肾功能、电解质、C反应蛋白正常,甲乙丙丁戊肝、HIV、梅毒、EB病毒、巨细胞病毒、线虫、阿米巴等病原检测阴性;粪便检测:粪便常规检查正常,隐血实验阴性,艰难梭菌、弯曲菌、沙门氏菌、志贺菌、产志贺毒素大肠杆菌及虫卵、囊泡、寄生虫、孢子、诺如病毒、轮状病毒等原学检测阴性,多重耐药基因(超广谱β内酰胺酶、碳青霉烯酶等)检测阴性。

2)心理

主要依赖访谈与量表完成。心理科医师或心理咨询师访谈认为目前心理状态良好;抑郁自评量表(self-rating depression scaleSDS)、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety ScaleSAS)、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality indexPSQI)等评分正常。

3)个人史

主要依赖访谈与问卷完成。既往史:近2周未出现胃肠道不适,近3个月内未使用抗生素、抑酸剂、免疫抑制剂、化疗药等,无慢性疼痛症状,无消化系统手术史,无传染病史及传染病接触史,无过敏性疾病、自身免疫疾病、代谢性疾病、心脑血管疾病、神经系统或精神疾病史,无恶性肿瘤病史,未接受过生长激素、胰岛素、凝血因子等静脉注射;个人史:作息规律,饮食健康,家庭和睦,无不良性交,无吸烟、饮酒、吸毒等嗜好,无药物成瘾,近6个月未接种过疫苗或参加药物试验,近6个月未接受纹身或出现皮肤破损,近6个月未接触过热带地区;家族史:无胃肠道病变家族史,无恶性肿瘤家族史 ,无传染病家族史;其他:非孕期,非月经期。

4)稳定性

依赖生化检查及粪便微生物组测序完成。2个月复查以上条目,仍然符合上述要求;每次捐赠的粪便均留样行16s rDNA测序,保证菌群组成及多样性稳定。

5)持续性

建立档案与随访系统。供体应保证长期捐赠粪便,至少每周2次,每次不少于50g

6)限食耐受性

通过限食实验完成。部分患者存在食物过敏及食物不耐受(如鸡蛋、牛奶等),根据受体要求,对相应供体需在捐赠粪便前5限制食物种类,如该供体不可耐受,则不可作为本次移植的捐赠者。

2. “超级供体”

“超级供体”现象是指使用某个特定供体捐赠的粪便行FMT的疗效优于其他供体[51]。部分临床试验结果暗示了 “超级供体”的存在,例如在2017Moayyedi等人报道的有关FMT治疗溃疡性结肠炎的临床试验中,6名供体为38UC患者提供粪便,疾病缓解者9例,其中有7例患者均接受了同一供体的粪便移植,且该供体粪便中毛螺菌科与胃瘤球菌科富集[13]。基于此研究,Bajaj从供体库中筛选出含毛螺菌科与胃瘤球菌科丰度最高的供体粪便,进行FMT治疗肝性脑病的临床试验并取得了成功[52]。由此可见,“超级供体”现象的背后实则是菌群与疾病的作用机制,“超级供体”的筛选即是从供体角度对疾病预后影响因素进行探索,最终走向精准化菌群干预。

影响疾病预后的供体因素较为复杂,既涉及到具有疾病特异性的功能菌株,又应考虑到生态系统间复杂的相互作用,一些较为“普适的益生菌、代谢物等也有可能影响疗效。部分文献报道供体肠道菌群较高的多样性以及Akk菌、产丁酸菌的丰度可能提高FMT的成功率[53, 54]。同时部分疾病的预后可能受特定菌株的丰度影响,基于临床大数据寻找疾病预后相关的功能菌株也许会帮助筛选出该类疾病对应的“超级供体”。然而由于疾病特征及患者个体差异,与某种疾病相关的“超级供体”可能并不会提高另一种疾病的治疗成功率,即使治疗同种疾病,在部分患者中仍不能达到理想效果。故而个体化治疗方案的制定尤为重要,在菌群移植前对供体、菌液、患者实施菌群检测,结合疾病特征进行“疾病-菌液-受体”配型,甚至对菌液进行筛菌、发酵或添加,最终实现精准化菌群移植是今后发展的趋势。 

三、菌液质量控制

根据国际FMT指南及相关文献[2, 4],结合本中心治疗经验[5, 23],现从粪便采集、菌液制作、保存途径、质控标准4个方面阐述菌液及其制品的质量控制要求。

1.粪便采集

应采用无菌容器采集,检查粪便重量不少于50g,性状为Bristol评分标准中3-5分方为合格[55],立即进入菌液制作流程,或立即密封后2-8℃保存[20],中途如需转运应使用冰盒[56]

2.制作流程

每次需取不少于50g粪便与无菌生理盐水以1:5比例混合,充分搅拌混匀后,依次通过孔径为2.00mm0.50mm的筛网,收集滤液,加入无菌甘油(冻存保护剂)至最终浓度为10%,分装至一次性无菌离心管50ml每管,密封后保存,如新鲜菌液立即使用则无需添加甘油。从粪便排出体外至菌液制作完成应保证在6小时以内,整个处理过程应在无菌环境下操作。亦可使用智能一体化粪菌处理系统进行菌液制作[57]

如需制作菌群胶囊,则将上述过滤收集的菌液离心、取上清、重悬,加入冻干保护剂后混匀,预冻,迅速将冻结样品移入冷冻干燥机中冷冻干燥,冻干后的菌粉进行胶囊包装,过程中应使用耐酸胶囊壳(如耐酸羟丙甲纤维素胶囊壳),根据患者个体情况应选用适宜该患者吞咽的胶囊型号,包装好密封保存。

3.冻存与复融

菌液制备完成后可放置-80℃保存,6个月之内使用不影响疗效[58];如放置-20℃保存,应在14周内使用。使用前放置室温复融,6小时内输注;如使用水浴锅复融,则水温不得超过37℃,为避免交叉感染,应使用密封膜封住盖子与管口之间的缝隙,开盖前擦干并酒精消毒。

4.质控标准

每次制作完成的菌液应随机抽样,行细胞计数及16s rDNA菌群测序,每50ml菌液中活细胞数应不小于2.5 × 1012[6],同供体同批次样本应达到菌群组成一致,6个月内同供体不同批次样本应达到菌群组成无显著性差异。美国FDAFMT相关制品归类为“疫苗及相关生物制剂”,并要求临床试验应按照新药规定实施[59],故参考FDACFDA对生物药品说明书的规范要求[59, 60],制作完成的菌液应有独立包装与标签,其标签应包括以下内容(表1)。 

四、菌群移植方法学

1.移植前肠道准备

根据指南及相关文献,结合本中心经验,菌液输注前需结合患者自身情况及疾病种类行肠道准备[2, 4]

1)抗生素使用:对于CDI患者的治疗,指南强烈推荐在行FMT前需使用万古霉素或非达霉素至少3天,并且最后一次给药与第一次菌液输注需间隔12-48小时,这有利于控制移植前肠道内艰难梭菌的丰度并使菌液作用发挥到最大。对于治疗除CDI之外疾病,是否应在FMT前使用抗生素,国际尚无统一标准,结合本中心经验,如患者存在明显的肠道菌群紊乱,尤其是肠源性感染性疾病,可在行FMT之前经肠道给予相应的敏感抗生素。

2)抑酸剂及胃肠动力药:由于胃酸可破坏一部分细菌,故若输注的菌液需经过胃,则应在移植前使用质子泵抑制剂;对于腹泻患者,如经下消化道移植,可在菌液输注后一次性给予止泻剂,而对于肠道蠕动正常或较慢的便秘患者则无需使用该类药物。

3)肠道清洁:移植前应行肠道清洁,如通过下消化道给药则移植前需清洁灌肠,如经上消化道给药则移植前需使用聚乙二醇行肠道清洗。

2.移植途径选择

FMT移植途径可分为上消化道途径与下消化道途径,目前并无证据表明哪种途径最优,临床实践中应根据患者自身情况及疾病特征选择移植途径。

1)上消化道途径:菌液可通过胃镜、鼻胃管、鼻空肠管或经皮胃/空肠造瘘管输注,因胃酸可破坏一部分菌群,故如有条件,应尽量使用空肠管。输注菌液后4小时内患者应保持头端抬高至少45°,以防反流或误吸。常见不良反应为内镜损伤、鼻肠管所致恶心咽痛、胃造瘘并发症等。

由于通过胃镜给药方式较为复杂且不宜重复给药,而留置鼻肠管方法设备要求简单,不但便于重复菌液重复输注,还可行造影检查与肠内营养支持,故留经置鼻肠管FMT可作为首选。本中心在床旁盲方法、X射线下放置法方面拥有充足经验,且已经过此方式成功治疗各类肠道疾病患者2000余例。

2)下消化道途径:菌液可通过结肠镜、结肠置管或灌肠方式输注,为使菌液充分接触全结肠,菌液输注应从盲肠或末端回肠开始,灌肠方式不作为首选。常见不良反应为内镜损伤、结肠置管所致腹痛、灌肠所致穿孔等。

3)菌群胶囊:由于菌液移植需内镜、置管等操作,过程繁琐且存在侵入性操作相关的并发症风险,故菌群胶囊移植有一定的发展前景,国际已有口服菌群胶囊治疗CDI的报道,单独使用胶囊移植对CDI的有效性并不劣于菌液移植,菌群胶囊用于菌液移植后续的维持治疗也长期有效,且未发生严重不良反应,有望成为有效、安全、方便的菌群移植途径[61-63]。胶囊移植的有效性、规范化制作流程、质控标准及使用方法仍需进一步研究。

3.移植方案

根据指南推荐,治疗CDI时如单次FMT失败应再次给予FMT[2, 4],国际文献亦报道了增加FMT次数、菌液剂量、以及合理配合抗生素使用可提高菌群移植疗效[64, 65]基于本团队临床经验,在行FMT前根据肠道菌群紊乱情况有针对性地给予抗生素前处理,将多次FMT作为一个疗程,并重复多疗程作为巩固治疗可尽可能提高疗效;如患者合并有营养不良风险或心理应激事件应同时给予肠内营养、心理调节等支持手段。

1)重复输注

肠道菌群组成复杂,且不同细菌具有各自的功能,菌群间存在拮抗、协同、共生等相互作用,形成功能网络,具有一定“韧性”。供体菌群输注到患者体内,其定植、扩增、代谢需要一段时间,通常菌液注入体内到经肛门排泄所需1-3天不等,腹泻患者甚至在几小时内将菌液排出,故单次输注不足以重塑患者肠道生态系统,因此需要重复输注菌液。根据临床经验,生命体征稳定、一般状况良好的患者可接受连续6次菌液输注为1个疗程,其中每日空腹经鼻空肠管接受1次菌液输注(100ml);若患者存在严重营养不良、免疫功能低下、肠道炎症水肿或通而不畅的情况,应适当减少剂量与输注次数;若患者基本情况良好,且临床医师判断增加输注次数可能对疾病的治疗有利,可适当延长治疗时间,最多可至数月[6, 66]

2)重复疗程

由于FMT主要用于复发性、难治CDI及其他传统治疗无效的疾病,此类疾病往往已发展为慢性,病程迁延反复,故单疗程的FMT很难彻底纠正其肠道微生态的紊乱。且我们的研究也发现,菌群移植治疗便秘的效果随时间递减[23],而重复疗程可维持长期疗效[24]。故患者结束第1个疗程FMT后,宜在14-30天内接受第2个疗程作为巩固治疗。由于经鼻肠管、肠镜等菌液输注操作较为繁琐且具有一定创伤性,有条件者可从第3个疗程起给予粪菌胶囊,根据疾病特征、个体差异及研究方案的设计确定FMT总疗程数。

3)辅助治疗

由于大多肠道菌群紊乱的患者存在肠道功能障碍,患者易合并有营养不良、免疫功能及肠粘膜屏障受损,如直接行FMT易导致腹胀、腹泻、发热等不良反应发生率增高,此时应先行肠内营养支持,改善全身状况后再试验性行FMT治疗,肠内营养、水溶性膳食纤维等亦有调节菌群的辅助功能。

长期躯体疾病易导致患者存在一定焦虑、抑郁等情绪症状,且精神压力、应激事件对肠道菌群影响较大,在治疗中应重视“肠-脑轴”的作用,评估患者心理健康水平,积极给予干预措施,有利于疾病缓解。

 

五、随访及疗效判断

FMT治疗疾病的随访指标及疗效判断主要遵循原发疾病的治疗指南,同时应增加菌群移植相关的随访内容。由于菌群移植为微生态疗法,故随访中应当包括肠道菌群紊乱的相关临床表现的观察,如情绪、过敏、口腔异味等,有条件者应当重复检测患者粪便菌群,如行肠镜可检测结肠粘膜菌群的变化。由于菌群移植需通过肠道给药,故应随访胃肠道相关症状,如排便次数、大便性状、腹痛腹胀、进食情况等。由于粪菌移植是一种类似于器官移植的生物疗法,故应当在移植前后重复检测粪便及血液中传染病相关指标,有条件者可行免疫相关检测。

如菌群移植有效,通常在治疗后3周内可观察到疾病症状的改善,如第1个疗程结束3周后无改善,可更换供体重新给予1个疗程FMT,若有效可继续治疗,若仍无效则应视为FMT无反应性,此时不应继续给予FMT,以免耽误病情。如患者接受FMT治疗后症状明显改善,可重复3-5FMT后结束治疗,随访至末次FMT结束后至少8周。结合本中心临床经验,总结FMT实施策略供参考(图1)。

六、不良反应与处理

文献中报道的与FMT相关的不良反应发生率<1%,大多为胃肠道相关性不适,可分为移植操作相关、移植物相关及疾病本身相关的不良反应[22],具体阐述如下(表2)。

1.操作相关不良反应

1)保留置管不耐受:经鼻胃/肠管移植常见的不良反应主要为导管置入造成的鼻咽部疼痛、恶心呕吐、呼吸道不适等,可予调节鼻饲管位置,并予含片、消炎镇痛、止吐、雾化等对症处理,大部分症状可缓解,极少数患者在对症处理后仍难以耐受鼻饲管,此时应将导管拔除。如导管误入呼吸道则可能引起肺部感染等严重不良反应,应在放置导管时嘱患者连续吞咽,放置结束后应行胸片确认导管位置,如出现导管入呼吸道则应立即拔除,如出现肺部感染应按吸入性肺炎治疗。

2)内镜操作不良反应:经内镜移植可能会出现内镜检查相关并发症,如咽喉部疼痛、出血或声音嘶哑,多为内镜摩擦咽喉部所致,可予含片、消炎镇痛药物,一般数日内可自行好转,如3天内未好转应嘱患者置耳鼻喉科就诊。严重并发症主要为消化道出血穿孔感染或粘膜撕裂,应立即停止内镜操作,给予止血、抗感染,必要时急诊手术。如操作需麻醉,则存在麻醉相关并发症风险,应在麻醉前全面评估并充分告知患者,操作时应有麻醉师全程监护。内镜操作结束后应嘱患者卧床并禁食禁水2小时,密切观察有无消化道出血、穿孔等征象,部分患者可有腹部不适,多为自限性,可予匹维溴铵、山莨菪碱等对症治疗。

2.移植物相关不良反应

1)消化道不适:菌群移植期间少数患者会发生恶心呕吐,主要与液体输注过快以及菌液气味引起的不适有关,可给予心理疏导,减慢输注速度、止吐等对症治疗;亦可见腹胀、腹痛、腹泻、腹鸣等不良反应,其原因可能为菌液与肠粘膜及肠内容物相互作用引起的肠腔产气增多、肠道动力变化、肠道感觉神经元刺激等,多为自限性,可给予匹维溴铵、蒙脱石散等对症治疗。

2)发热:少数患者在接受菌液后会出现发热等感冒样症状,一般不超过38.5℃,其原理可能为移植物引起肠道免疫激活或类似“赫氏反应”(体内有害菌的死亡释放出LPS等致热源),多为自限性,1-2日可恢复正常,此时应暂停移植治疗,给予降温、补液等对症治疗;如出现高热或持续发热,则应考虑肠源性感染,应终止菌群移植,除降温、补液等对症治疗之外,应检测血细胞计数及CRPPCT等感染指标并留取血液细菌培养,必要时需抗感染治疗。

3)获得性感染:免疫力低下或免疫缺陷患者如接受了带有致病菌的菌液可能会引起感染、全身炎症反应甚至发展成为脓毒症,例如FDA报道的FMT后耐药菌感染死亡事件[47, 48],此类并发症重在预防,应在移植前进行受体健康状况评估,并严格进行供体肠道致病菌与耐药基因的筛查,一旦发生需在感染科医师的协助下及时抗感染、抗休克治疗。

3.疾病本身相关的不良反应

部分文献报道了合并IBDCDI患者接受FMTIBD加重或复燃的情况,即使可能与疾病本身的发展轨迹有关,也不能排除FMT为诱发因素,此时应终止本次移植,并按照炎症性肠病治疗原则进行对症处理。  

七、伦理及档案管理

伦理问题一直是菌群移植相关领域的焦点。主要涉及以下几点:(1FMT性质归属:虽然FDAFMT归类为疫苗等生物制剂,但FMT同时具有器官组织移植的性质;(2FMT适应征:除复发性/难治性CDI外,针对任何病种的治疗均应以临床试验形式开展,并接受伦理监督;(3)患者知情同意:患者应当被充分告知接受FMT的原因、疗效及可能的并发症与风险,需自愿选择并签署知情同意书;(4)供体严格筛选:应优先使用“标准化健康供体”,严格进行筛查,需自愿选择并签署知情同意书;(5)安全性:与FMT相关的主要风险来源于病原菌传播及免疫系统激活,因此在供体筛查、菌液质控、受体筛选及操作规范方面应格外注意;(6)商业化:由于FMT的特殊性质,目前只能在医疗场所及专业医师指导下实施,菌液制品不应进入市场进行自由买卖[67, 68]。为了方便伦理监管及提高安全性保障,FMT实施单位应建立详细的档案管理系统,主要包括4个部分:(1)临床伦理批件及相关文件;(2)供体信息:包括知情同意书、调查问卷、实验室检查结果、访谈记录、粪便捐赠时间及质检报告等;(3)菌液制品信息:包括制品编号、供体代号、制作人、制作时间、质检报告、使用时间及受体编号等;(4)受体信息:包括知情同意书、疾病情况、治疗时间、菌液编号、移植过程、移植后随访、疗效及不良反应等。以上档案需有专人管理,且严格保密,保留时间至少为治疗后5年。 

总结

自从菌群移植2013年被写入CDI治疗指南开始,用该疗法治疗肠内肠外疾病的探索越来越多,各医疗单位所采取方法各不相同,临床结局好坏也差异较大,现有指南主要介绍了FMT治疗CDI的相关原则,但对于FMT具体实施办法,以及除CDI之外疾病的治疗,仍缺乏实用性指导。本文从菌群移植适应征、供体筛选、菌液质量控制、菌群移植方法学、随访及疗效判断、不良反应处理以及伦理监管7个方面,针对菌群移植目前存在的热点与争议作了较为详尽的总结,并依据本团队临床治疗经验提出实用性建议。由于人体肠道微生物组及其与宿主相互作用的复杂性,使得菌群移植治疗的标准难以制定,相关问题的探索仍需大量临床随机对照研究的开展,精准干预是菌群移植未来发展趋势。


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