特发性肺间质纤维化(IPF)首先应与易引起继发性肺纤维化的疾病相鉴别。

1.结缔组织疾病：如严重的类风湿关节炎、硬皮病、干燥综合征等。各类结缔组织疾病均有明显的肺外脏器损害以及不同的生化和抗体反应阳性，故诊断并不困难。其次呈弥漫性肺部阴影的肺泡蛋白沉着症，发展迅速，如无发热的表现，也是以咳嗽和进行性呼吸困难为主，两者鉴别需要组织病理学证据。

2. 一些呈弥漫性阴影的晚期结节病和肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、慢性外源性过敏性肺泡炎等，X线表现与IPF都极相似，但其临床症状轻微，尚需行HRCT、支气管肺泡灌洗，必要时行肺活检鉴别。

3.IPF应与药物性肺间质纤维化相鉴别，后者停药后纤维化可停止发展，与IPF有明显差异。

4.其它疾病：                       

肺泡细胞癌:常发生于中老年人，与吸烟关系不密切，临床表现为咳嗽、咳大量泡沫痰，胸闷、气短，并发感染时肺内可闻及湿啰音，影像学可以见到两肺弥漫间质性改变，病情进展迅速，痰可查到或肺活检可发现肿瘤细胞。

肺泡蛋白沉积症：可发生任何年龄，成人多见，男性与女性发病约为8∶3，本病病因不明。临床表现为进行性胸闷，呼吸困难，两肺可闻及湿性啰音，CT可见铺路石样玻璃改变，肺泡灌洗呈乳白色混浊液体，PAS染色阳性。

IPF应与特发性间质性肺炎(IIP)中的普通型间质性肺炎(UIP)、脱屑性肺炎(DIP)、呼吸性细支气管相关间质性肺病(RB-ILD)、急性间质性肺炎(AIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)等相鉴别。其鉴别诊断主要应依据病理改变、高分辨率CT(HRCT)、临床用药反应为主。

DIP/RBILD：

1)DIP：男性多发，绝大多数为吸烟者。起病隐匿、干咳，进行性呼吸困难。半数患者有杵状指(趾)。实验室检查无特殊，肺功能呈限制性通气功能障碍，弥散功能降低，但不如IPF/UIP显著。影像学上早期出现双肺磨玻璃样改变，后期也出现线状、网状、结节状间质影像。与UIP不同的是DIP通常不出现蜂窝样改变。显著的病理学改变是肺泡腔内肺泡巨噬细胞(AM)均匀分布，见散在多核巨细胞。与此相伴的是轻、中度肺泡间隔增厚，伴少量炎性细胞浸润，无明显的纤维化和成纤维细胞灶。在低倍镜下病变均匀分布，时相一致，与UIP分布多样性形成鲜明对比。

2)RBILD：临床表现同DIP。杵状指(趾)相对少见。影像学上2/3患者HRCT出现网状结节影，未见磨玻璃影。当AM聚积以细支气管周围气腔为主，而远端气腔不受累时，这一病理便称为RBILD。

3)多数糖皮质激素治疗反应良好。

AIP：

1)AIP原因不明，起病急剧，临床表现为咳嗽、严重呼吸困难，继之很快进入呼吸衰竭。多数病例发病前有“感冒”样症状，半数以上患者有发热。肺部影像学检查表现为双侧弥漫性网状、细结节及磨玻璃样阴影。急骤进展可融合成斑片乃至实变影。

2)病理表现为弥漫性肺泡损伤(DAD)机化期改变。

3)AIP预后不良，死亡率极高，生存期很短，多在1～2个月内死亡。

NSIP：

1)可发生于任何年龄，男性多于女性，主要临床表现为咳嗽、气短，少数患者有发热。

2)影像学上表现为双侧间质性浸润影，双肺斑片磨玻璃阴影是本病CT特征性所见。

3)病理改变为肺泡壁明显增厚，呈不同程度的炎症和纤维化，病变时相一致，但缺乏UIP、DIP或AIP的特异性改变。肺泡结构破坏较轻，肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞混合构成的慢性炎症细胞浸润是NSIP的特点。

4)本病对糖皮质激素反应好，预后良好。