原创 复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展
2021年06月03日 【健康号】 李进     阅读 9377

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性淋巴瘤,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的25%-50%。近20年来,虽然不断有新药问世但R-CHOP方案

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性淋巴瘤,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的25%-50%。近20年来,虽然不断有新药问世但R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)在DLBCL患者中一线治疗地位始终未被超越;且一线免疫化疗仅能使约60%的患者治愈,仍有30%-40%的患者会面临复发或难治问题,这类患者治疗通常缺乏有效治疗手段、预后差、生存期短,有大量未被满足的临床需求。DLBCL患者中约20%患者对一线标准治疗原发难治(即治疗无效或治疗后6个月内复发),20%-25%患者会在一线标准治疗缓解后早期复发(治疗后2年内复发),部分患者会在一线标准治疗后晚期复发(治疗后2年后复发)。一线治疗失败,尤其是原发难治和早期复发的DLBCL患者整体预后差、生存期短;而远期复发的DLBCL患者相对预后较好。近年来,复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的治疗进展总结如下。

CAR-T细胞疗法

《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》[1]将CAR-T细胞治疗纳入复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的推荐中。CAR-T治疗能够让40%~50%的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者获得长期的无病生存和获益。

 

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是一种基因修饰的细胞疗法,为既往经历多种治疗的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者提供了新的希望。第一批获批用于R/R DLBCL的为靶向CD19的自体CAR-T细胞。几项针对复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者的关键性临床研究结果显示[2],靶向CD19的CAR-T细胞产品(如Axicabtagene Ciloleucel、Tisagenlecleucel和Lisocabtagene Maraleucel)的总有效率(ORR)为52%-82%,CR率为40%-54%。其中Axicabtagene Ciloleucel治疗复发或难治性侵袭性B-NHL的关键临床研究的最新随访结果显示[3],中位随访27个月后,仍有37%的患者为持续CR状态。目前这些CAR-T细胞产品已获批用于治疗既往接受过≥2线治疗的R/R DLBCL。关于CAR-T细胞疗法是否能替代Auto-HCT在R/R DLBCL中的地位,目前尚无定论。

CAR-T细胞免疫疗法图源:梅斯医学

 

另外,值得注意的是,CAR-T细胞疗法特殊的作用机制同时也带来了独特的不良反应,因此可能并不适合所有R/R DLBCL患者。既往研究报道[4-5]显示,CAR-T细胞疗法在R/R DLBCL患者中的3-4级细胞因子释放综合征发生率为2-22%;神经毒性作用的发生率为10-28%。

其他新型药物疗法

CD79b抗体偶联物(ADC):PolatuzumabVedotin(Pola)是靶向CD79b的抗体-药物偶联物(ADC)。ADC目前已经成为了肿瘤精准治疗领域的研究热门之一,这类药物通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来,以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。一项随机II期临床研究[6]评估了Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗与对照苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)在不适合HCT的R/R DLBCL患者中的疗效。结果显示,Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗方案显著提高了患者的完全代谢缓解(CMR)率、无进展生存率和总生存率。因此Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗的组合方案,已获批用于不适合HCT的三线及以上R/R DLBCL患者。

 

XPO1抑制剂:Selinexor是一种核输出蛋白XPO1的选择性抑制剂,基于一项II期临床研究结果[7],该药已获批单药用于既往接受≥2线治疗的R/R DLBCL患者。

XPO1作用机制示意图

免疫检查点抑制剂:PD-1单抗等药物的免疫治疗在众多瘤种中具有显著的疗效,《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》在某些复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤中同样增加了PD-1单抗等药物的推荐。Magrolimab是一种巨噬细胞免疫检查点抑制剂,早期研究显示其与利妥昔单抗具有协同作用[8],有望成为R/R DLBCL患者新的治疗手段。

双特异性抗体:CD19是表达在B细胞淋巴瘤上的肿瘤抗原分子,并证明是行之有效的靶点。双特异性抗体通过同时靶向肿瘤细胞和T细胞上的抗原,诱导T细胞激活并产生细胞介导的细胞毒性杀死肿瘤细胞。贝林妥欧单抗是一款靶向CD19和CD3的双特异性抗体,在R/R DLBCL中具有活性,但该分子神经相关毒性阻碍了其在此适应症的开发,有待于进一步开发更优的分子。另外,靶向CD3和CD20的双特异性抗体目前正在开发中,并且早期研究显示出疗效。

 

其他新药还包括靶向细胞凋亡途径的药物(Bcl-2抑制剂维奈克拉)、靶向B细胞受体途径的药物(BTK抑制剂伊布替尼)和靶向表观遗传调节因子的药物(EZH2抑制剂Tazemetostat)。但这些新药单药在R/R DLBCL患者中疗效有限,联合治疗是否能提高疗效目前尚不明确[9]。《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》对BTK抑制剂和表观遗传学药物在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤中的单药和联合使用进行了注释。

 

参考文献

1.《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》

2. Abramson JS, Palomba ML, GordonLI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed orrefractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL001): a multicentre seamlessdesign study. Lancet 2020;396:839-52.

3. Neelapu SS, Locke FL, BartlettNL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-CellLymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-44.

4. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS,et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-celllymphoma. N Engl J Med 2019;380:45-56

5. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA,et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractorylarge B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial.Lancet Oncol 2019;20:31-42.

6. Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR,et al.Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-celllymphoma. J Clin Oncol 2020;38:155-65.

7. Kalakonda N, Maerevoet M, CavalloF, et al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse largeB-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label,phase 2trial. Lancet Haematol 2020;7(7):e511-e522.

8. Advani R, Flinn I, Popplewell L,et al. CD47 blockade by Hu5F9-G4 and rituximab in non-Hodgkin’s lymphoma. NEngl J Med 2018;379:1711-21.

9. Laurie H. Sehn, and GillesSalles. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;384:842-58.

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