原创 骨肉瘤患者应该知道的那些事
2020年06月30日 【健康号】 郑水儿

从医十余载,接触的骨肉瘤小朋友和大朋友患者数以千计,感受颇多。因为该病发病率只有百万分之几,很多医院很少接触到这样的病例,所以我们经常收到来自全国各地的病友咨询·。很多病友在做完X片、CT或磁共振检查,得到当地医院怀疑为恶性骨肿瘤的诊断后非常的惘然无助,好在最近几年互联网发达,患者可以在网上得到骨肿瘤专科医生的初步建议。下面我就大家诊治过程中关心的事做一些总结:

一、骨肉瘤是一种什么样的恶性肿瘤
我们这里探讨的是骨肉瘤是原发于骨的恶性骨肿瘤中发生率最高的高级别(即高度恶性)恶性肿瘤。原发部位在骨,以肢体骨多见,最常见发于膝关节周围的骨,其次肩关节的肱骨;其他一部分有发生于头面部、骨盆、脊柱、肋骨等的骨肉瘤(头面部好发于上、下颌骨,很多患者起始于牙痛,拍片后发现骨肿瘤)。从年龄段来说第一好发于儿童青少年,第二好发于50岁以上的成年人。症状为局部肿痛或仅有局部不适,影像学表现为骨破坏,软组织肿块等。大部分患者发病比较快,一般从偶有疼痛到明显疼痛去就诊时间为一月左右,但少数骨肉瘤发生于一些良性非肿瘤/肿瘤性骨病变或者曾经的放疗部位,经过数年的病程,在高度恶变成骨肉瘤后局部才有明显的肿痛。骨肉瘤不管初次发现时CT上有无发现扩散到身体其他部位(医学上称为转移,骨肉瘤常见为肺部),80%-90%的骨肉瘤患者都是一种全身性(转移性)的疾病。CT上发现有转移的,我们称为临床上的转移阶段,CT上还没有发现转移的,我们可以称为亚临床的转移阶段。顾名思义临床转移阶段肯定是比较晚期些,治疗也更困难,治愈率也更低。为什么说骨肉瘤一开始就是全身性疾病?因为上个世纪70年代以前化疗药物还没普及时,临床医师已认识到这一类患者是恶性程度比较高的骨恶性肿瘤,无论局部手术做的如何彻底(如截肢手术),能治愈的病人比例都很小。全世界当时一流医院报道5年生存率为5%-20%,而不能治愈的患者是因为在疾病开始的半年到1年左右的时间出现了转移,尤其是大多数患者出现了肺部的转移(当时胸部X片已经普及,可以发现肺部转移病灶)而过世。这个现象让医生们痛心和沮丧,觉得仅仅靠局部手术根本没有意义,救治不了病人。当时因为已有放疗技术,医生们干脆一开始先不给病人做手术,局部做点放疗控制一下局部的肿瘤,如果半年以后患者还是没有发现转移,医生再考虑给病人做局部手术,以此来鉴别哪些病人能从局部手术中获益。所以我们在后面会详细谈到骨肉瘤全身治疗很重要,对大多数患者(80%-90%的患者)而言只有全身治疗有效的病人,做局部手术才有获益。而骨肉瘤患者的全身治疗目前的标准治疗仍是全身大剂量化疗。

二、确诊需要做哪些检查
从临床症状、影像学表现初步诊断骨肉瘤以后,进一步确诊是必需的,确定性诊断决定着治疗方向。一些病友很可惜,诊断出了问题导致后续一些列治疗的偏差,最后导致不良的结局。诊断需要靠患者的临床表现、影像片(局部肿瘤的CT、MRI)和活检病理结果(肿瘤内科、骨肿瘤外科都可以做骨肿瘤活检诊操作,一般超声或CT引导下穿刺活检即可明确诊断。只有在穿刺活检不能明确诊断的情况下才进行手术切开活检,手术切开活检风险大,费用高,如果后期手术没有处理好,也容易成为肿瘤复发根源)三结合,有经验的病理科大夫加以诊断。除了最常见的骨肉瘤——普通型骨肉瘤诊断相对容易,其他少见类型的骨肉瘤对于没有经验的病理科大夫来讲都是疑难病例,很难诊断。对于疑难病例,个人认为临床医师也需要参加讨论,毕竟临床医师对患者情况是最了解的。此外有些肿瘤内部具有异质性,即瘤内有些区域是高度恶性的肿瘤细胞,有些区域是低度恶性的肿瘤细胞,医学上称为“去分化”,所以在活检前必须很好的解读影像学的片子,必要时临床大夫可以请有骨肿瘤读片经验的放射科大夫一起读片。确诊了高级别的骨肉瘤,就意味着是全身性疾病,即扩散性疾病,需要全身性治疗即化疗。
三、确诊骨肉瘤后首先做什么治疗
确诊骨肉瘤后首先应该做全身性化疗(术前化疗),通常由肿瘤内科大夫负责化疗。术前化疗的目的如下:1.尽快全身性控制肿瘤的发展(局部控制肿瘤使手术更容易,全身性控制肿瘤使肿瘤不扩散)2.获得化疗药物敏感性(有效性信息),以便指导术后化疗。一线化疗(术前术后化疗)最为重要,因为一线化疗的成功几乎决定了患者是否能治愈(目前非临床转移骨肉瘤的总体治愈率为60%左右),复发转移以后的二线治疗目前仍相当困难,治愈率较低。骨肉瘤化疗跟一般肿瘤化疗有很大的区别。为了保证疗效和安全,必须在有骨肉瘤化疗经验的医院和大夫那里做化疗。原因如下:
1、骨肉瘤是对某些特定化疗药物(目前证据最足的是阿霉素、顺铂、大剂量氨甲喋呤和异环磷酰胺)大剂量的化疗才比较敏感的肿瘤,一般剂量不敏感。所以不能轻易减量,大剂量意味着副反应更大,对很多副作用的应对处理要做到未雨绸缪,防患于未然,而不是到最后发生紧急情况时做抢救性处理。这样既很危险,又延误下一周期化疗(一次化疗一般只能杀死部分肿瘤细胞,我们需要在未杀死肿瘤细胞恢复前身体先恢复后进行下一疗程的化疗)。抢救也会产生很多治疗费用。
2、每种化疗药物有特定的用法,否则既达不到疗效,也不安全,严重时危及生命。如大剂量氨甲喋呤化疗已经达到人体致死性剂量,所以化疗前除了仔细评估各脏器功能外,化疗时除了需要常规水化、碱化,亚叶酸钙解救外,还需要在药物浓度监测下的个体化水化、碱化,亚叶酸钙解救等处理才既安全又能保证疗效。
3、骨肉瘤常用的化疗药物在其他常见肿瘤化疗中并不常见,即使有用到个别化疗药物,剂量也比骨肉瘤中小,所以不是专门诊治骨肉瘤的医院医生没有这方面的经验。
4、除了单次化疗方案的制定,两次化疗之间如何衔接好也很重要(一次化疗一般只能杀死部分肿瘤细胞,我们需要在未杀死肿瘤细胞恢复前、身体先恢复后进行下一疗程的化疗)。尽管骨肉瘤常用药物种类早已很明确,但是用法没有非常统一(具体方案),一定程度上,这和骨肉瘤是少见病不方便做大规模的临床研究有关,但目前公认的方案疗效差别不大,当然还是有一些比较有理论依据的公认原则。主要从药物之间疗效的相加协同性而副作用尽量不重叠性方面去考虑。阿霉素可以和顺铂或者异环磷酰胺联合,但要注意骨髓毒性和胃肠道毒性。考虑到顺铂的肾脏毒性,顺铂以后3周才能使用大剂量氨甲喋呤,但是大剂量氨甲喋呤后1周一般可以用顺铂。还有其他种种联合用药、顺序及治疗间隔,需要化疗大夫仔细去分析患者疗效和副作用,进而进行个体化的调整。这里强调一下术前化疗疗效评的方法:一般是通过症状(疼痛好转)、查体(肿块变小,关节活动度增大)和CT、磁共振(肿块变小,骨修复增加等)等影像学检查三者结合进行术前初步评估,如果肿块变小或不变,我们一般判断为化疗效果尚可,肿块增大判断为化疗效果欠佳(研究表明,术前化疗肿块增大,一般均达不到大于90%的肿瘤细胞坏死率)。目前判断化疗效果的短期金标准,仍是病理科出具的化疗后肿瘤细胞坏死率。如果坏死率大于等于90%说明化疗效果好,小于90%则欠佳。因为很多研究表明坏死率大于等于90%治愈率达80%-90%,反之约40%左右。当然不同的术前化疗方案即使用在同一个患者身上,坏死率不可能完全一样。研究表明(我个人也认同)术前化疗如果在达到公认的比较标准的剂量强度以后再增加药物或者剂量强度,即使有可能增加了坏死率,也不一定增加治愈率。

四、骨肉瘤做术前化疗后下一步做什么
一般术前4-6次化疗后,进行手术切除原发病灶。得益于化疗的开展和科学医学的发展,目前肢体保肢率在国外达到80%以上,而且局部复发率并不高,仅5%-10%左右。多项研究表明,手术切缘和局部复发有关,切缘阴性局部复发率为5%左右,而切缘阳性局部复发率为20%左右,两者还是有显著的差别。在手术问题上,如何做到手术切缘和肢体功能的最好平衡需要富有经验的骨肿瘤外科医师把控。建议患者和手术医生进行术前良好的沟通。这里强调一下,经历局部复发的很多患者面临的是随之而来或是同时出现远处转移情况如肺部转移,或者在肺转移之后发现局部复发。这部分兼有局部复发和远处转移的患者,治疗起来会更加困难。

五、手术以后的治疗
手术以后继续完成骨肉瘤的术后化疗,目前骨肉瘤的比较公认的化疗方案(如果没有化疗禁忌症)至少包括阿霉素联合顺铂,绝大多数包含阿霉素联合顺铂、大剂量氨甲喋呤(50岁以上慎用该药化疗,60岁以上不建议该药化疗,GFR在小于60-70ml/min也不建议使用),部分方案包含阿霉素联合顺铂、大剂量氨甲喋呤和异环磷酰胺。治疗总时长根据方案不同约半年到接近1年。这里需要强调的是,随着化疗周期的增大,患者体质和各脏器功能一般在下降,必须动态评估患者脏器功能、副反应和化疗疗效(对于没有可见肿瘤的病人即是监控有无出现复发转移情况)。术前化疗坏死率高的病人原则上术后可以继续采用术前化疗方案(可以把有效的方案用足),对于坏死率不高的病人,根据共识建议适当调整方案(因为这里更多的是经验性、个体化的治疗,而不是统一的标准方案,这里不再具体展开讨论)。

六、治疗结束后做什么
化疗疗程结束后进入复查随访阶段,包括疾病复发转移的复查(肺部CT和局部CT、骨扫描、超声等)和化疗长期副反应的检测(骨髓功能、心脏功能、肝肾功能等,极少数病人出现第二肿瘤)。坚持定期复查随访,有问题早发现早处理!目前初发未发现临床转移病人的治愈率(一般以5年以上未发生复发转移为参考指标,即五年无病生存率)为60%左右,80%的复发转移发生在治疗开始的2-3年之内,尤其是2年之内。对于未临床转移的病人,我们一般建议从治疗开始计算2年之内每2-3个月复查一次。其他值得注意的是,其他部位转移如骨转移虽然较肺转移少见,发生概率约为10%左右,但是因为我们无法预测哪部分病人容易出现骨转移,在2020年第一版美国NCCN骨肿瘤指南中将骨扫描或者从头到足的PET-CT检查也作为推荐检查选项。尤其对于有症状的患者,如腰痛、颈肩部疼痛、躯干、上下肢体感觉或肌力异常的等情况,建议随时做骨扫描或者从头到足的PET-CT及症状对应部位的腰椎、颈椎、胸椎等CT及磁共振检查。对于手术可切除的其他部位转移灶,同样应积极争取手术机会。没有转移的病人,第2-3年,每3个月复查一次,3-4年每4个月复查一次,4-5年每半年复查一次,5年以后每年复查一次。这也是国外治疗中心的常规推荐。

结束语:
最后祝各位骨肉瘤病友康复,早日回归幸福生活(其实我们知道很多治愈多年的老病友恢复的很好,学业事业家庭都不错,我们从心里为他们感到高兴。)谈了很多严肃的话题,是为了更多患者了解这类疾病,少走弯路,从医者角度帮助病友更好的把握自己的命运。

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