质子泵抑制剂的使用非常普遍。短期服用相对是比较安全的，腹泻、头痛、恶心、呕吐和嗜睡症状是最常见的不良反应，发生率约1%-3%。对于发生的不良反应最常用的方法是停药，轻微的不良反应停药后症状消失，严重的需要对症处理。对于长期服用质子泵抑制剂的患者（通常超过1年），则不可小觑其不良反应。比方说，长期服药后出现莫名其妙的腹泻、消化不良或者心律不齐的时候，要小心拉唑类的不良反应。可能的不良反应有：

一.营养物质吸收障碍

      胃酸在食物消化中起着非常重要的作用。例如，胃蛋白酶原需要在胃酸的作用下转变为胃蛋白酶才发挥消化作用；胃酸进入小肠后，可促进肠液、胰液和胆汁的分泌，有助于营养物质的消化；胃酸还可使食物中的金属盐类形成离子，促进其在小肠吸收。长期服用质子泵抑制剂，胃内pH值持久升高，会影响吸收。

      1.影响钙的吸收，增加骨折风险。美国 FDA 在2010年提到，长期使用质子泵抑制剂可能增加骨折风险。调查显示，质子泵抑制剂服用史超过1年或服用剂量较高的患者，可能会增加髋骨、腕骨及脊柱骨折的风险，且>50岁年龄组骨折风险概率更高。长期服用时，要补充维生素D及钙剂。

      2.影响镁离子的吸收，增加低镁血症风险。2011年，FDA 发布了一则安全性警告：长期服用质子泵抑制剂可能引起低镁血症。对于预期需要长时间服药的患者，以及还要服用地高辛、利尿剂或可引起低镁血症的药物的患者，医务人员在开具处方前先应检测其血清镁水平。

     3.影响 维生素 B12的吸收。

二.增加感染风险

      1. 增加小肠细菌过度生长的风险 ：胃内的酸性环境可以杀死绝大多数细菌，而长期使用质子泵抑制剂的患者，胃内 pH 值增高，不仅令一些细菌在胃内定植，而且肠道中未被吸收的蛋白质类物质的积存，会促进某些厌氧菌的生长，从而改变肠道菌群结构，造成肠道内细菌过载，引起吸收不良、腹泻和腹胀等症状。

       2012年，FDA 发出警告，认为长期服用质子泵抑制剂可能增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻风险。

      质子泵抑制剂是否与显微镜结肠炎相关？

      显微镜结肠炎包括淋巴细胞性结肠炎和胶原性结肠炎。一项纳入了95例显微镜结肠炎患者的病例对照研究发现，与对照组相比，显微镜结肠炎患者中的质子泵暴露率显著升高。其他病例对照研究报道了相似的结果，但尚不清楚该关联是否随质子泵抑制剂的不同而异，以及是否在剂量或用药持续时间等。

      2. 增加肺部感染的风险

      质子泵引起的胃内 pH 升高不仅造成胃内细菌过度生长，带菌胃液的反流还会继发性地引起咽部细菌定植，发生误吸时，易造成下呼吸道感染。

        3.增加肝硬化患者自发性腹膜炎风险。

三.是否增加肿瘤风险有争议

       当胃内酸度降低时，胃泌素分泌增加，一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏膜中的肠嗜铬样细胞释放组织胺 。研究发现，长期应用质子泵抑制剂的患者的胃泌素水平可较未服用者升高2～6倍 ，胃底腺息肉发病率增加，还可能会增加胃及结直肠恶性肿瘤的发病风险，但这一结论更多来自于科学家们基于体外及动物实验。

四.质子泵抑制剂相关肾损害

        近年来，质子泵抑制剂相关的肾脏损伤不断被报道，如急性间质性肾炎。虽然部分患者在停用药物后肾脏功能可恢复正常，但仍有部分患者病情可能发展为慢性疾病。

       由于目前对于质子泵抑制剂引起肾损害相关机制的研究仍处于初始阶段，故尚无特效的防治手段，临床上仍依赖于早发现早检测。一般认为，质子泵抑制剂引起的肾损害并无剂量依赖性，第2次暴露于相同或相关药物时会出现病情复发或加重。

五. 药物性狼疮

       质子泵抑制剂上市后安全性监测显示，在服药的患者中，有新发皮肤型红斑狼疮和系统性红斑狼疮以及现有疾病加重的情况。大多数与质子泵抑制剂使用相关的皮肤型狼疮病例为亚急性，在连续使用数周至数年内发病。系统性狼疮通常在开始治疗后数日至数年发生，通常表现为皮疹。大多数患者在停用质子泵抑制剂后4-12周内缓解。

参考文献：

1.  荆俊丽.质子泵抑制剂上市后的安全性再评价。（2013硕士论文）

2.  宋伟国.质子泵抑制剂产品的研制与产业化设计。（2015 博士论文）

3.  冯跃，张澍田. 质子泵抑制剂使用的远期不良反应.中华消化杂志,2015,35(8):567-570.

4.  冯莹, 庞婉霞,叶霖等. 质子泵抑制剂与急慢性肾脏损伤.中华肾脏病杂志，2018,34(1):69-72.