噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)是一组病因及发病机制错综复杂，临床表现以发热、血细胞三系减低、肝脾肿大、凝血障碍为主的综合征，是一个潜在的危及生命的免疫失调性疾病，常有多脏器受损、病情进展迅猛、延误诊治时病死率高的特点。目前认为其本质是自身免疫缺陷所致淋巴细胞和巨噬细胞活化失控，从而导致炎性细胞因子过度生成，甚至可以危及生命的炎症状态。首都医科大学附属北京友谊医院血液内科王昭

    根据病因不同，HLH分为原发性和获得性两大类。原发性HLH是由于患者体内基因某一位点或多位点突变从而导致免疫调节功能缺陷的一种疾病，又分为家族性噬血细胞综合征(FHL)和免疫缺陷综合征(CHS-1、GS-2、XLP)；获得性HLH可由感染、肿瘤、自身免疫病、药物等多种因素引起。国际组织细胞学会在1994年制定了以地塞米松联合依托泊苷为主的8周治疗方案，该方案诱导缓解率为71％，5年后移植的生存概率为(54±6)％。为了提高诱导缓解率并使患者在移植前达到更为稳定的状态，该学会又制定了HLH-2004方案，该方案在HLH-94方案的基础上将环孢素A提前应用，同时强调了早期进行移植的必要性，即使是单倍体移植也应考虑，此外添加了鞘内注射氢化可的松治疗。但仍有许多患者经常规或重新强化治疗2～4周后炎症标志物持续升高，临床指标改善不明显，尤其是获得性HLH的患者治疗后无效更为多见。目前多数学者认为将这部分患者可归纳为难治／复发性HLH，超过该时限的延误很有可能导致病情加重，甚至死亡等不良后果。因此挽救性治疗需及时，本综述拟就目前国内外曾尝试的各种挽救性治疗方案进行总结。

    一、CHOP方案  CHOP方案(阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)一直是治疗非霍奇金淋巴瘤的标准方案。对于经HLH-2004方案无效或病情反复的患者，已有不少病例尝试CHOP方案治疗。该方案中阿霉素为广谱抗肿瘤药，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用，其作用机制主要是嵌入DNA从而抑制核酸的合成；环磷酰胺为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进人体内后在肝微粒体酶催化下分解，释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外其还具有显著免疫作用；长春新碱是夹竹桃科植物长春花中提取出的生物碱，有良好的抗肿瘤作用。2008年Imashuku报道，EB病毒(EBV)-HLH与T细胞淋巴瘤有相似之处，因此EBV-HLH应被看作是一种恶性实体，细胞毒性化疗或干细胞移植对其应该有效。对此Shin等报道了CHOP方案治疗的17例成人继发性HLH，其中7例为恶性淋巴瘤相关HLH(3例弥漫性大B细胞淋巴瘤，2例外周T细胞淋巴瘤，2例结外NK／T细胞淋巴瘤)，5例为EBV相关HLH，其余5例为原因不明HLH，最终达完全缓解7例(41．2％)，部分缓解3例(17．6％)，整体应答率为58．8％。考虑到CHOP方案是一个标准的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的化疗方案，因此其也可以被视为一个治疗恶

性淋巴瘤相关HLH的有效方案。该研究还显示，5例EBV-HLH患者3例达完全缓解，至少有2例患者此时仍然生存。虽然目前的研究例数较少，但仍提示CHOP化疗对于EBV相关HLH的成年患者有治疗潜力。

    二、COP方案   对于常规2004治疗方案无反应或者复发的患者，COP方案(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)也是可以尝试的。该

方案相对于CHOP方案减少了阿霉素类药物，对此Hu等观察了用COP化疗方案治疗的15例HLH患者的疗效，其中2例为自身免疫病相关HLH，2例淋巴瘤相关性HLH，7例感染相关HLH，其余4例为原因不明的HLH。经治疗后7例达到完全缓解，5例达到部分缓解，一年总生存率为66．7％。根据HLH病因不同，患者对COP方案的敏感性也不同，其中对自身免疫病及感染继发的HLH疗效更为显著。同时该方案比CHOP方案有减轻骨髓抑制程度以及心脏毒性的优点。

    三、大剂量糖皮质激素联合依托泊苷  糖皮质激素(简称激素)可以抑制细胞因子的释放、合成和发挥效力，以及抑制其他的调节免疫和炎症反应的物质。在抑制炎症介质产生的同时，对免疫过程的许多环节均有抑制作用。为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗，常用的药物为依托泊苷。虽然这两种药物已经是2004方案中的常规药物，但是在临床工作中发现当增大其使用剂

量时，可以使难治／复发性HLH短期内达到缓解，其具体方案为大剂量激素(1 000 g／d，第1天～第3天)联合依托泊苷(100 mg，第1天)治疗。单独使用激素的方案可使71．43％的自身免疫病相关HLH患者的病情得以缓解。Dunn等则报道了1例妊娠期成人斯蒂尔病继发HLH经大剂量激素治疗成功的案例，得出大剂量激素可以有效治疗妊娠相关HLH。因此，大剂量激素对于炎症细胞因子的释放、合成及发挥作用的阻断可以为病情严重的患者争取更多的时间，以寻找有效的治疗方案或寻找合适的供者进行造血干细胞

移植。

    四、FD方案联用或不联用丙种球蛋白  FD方案(氟达拉滨+激素)中的氟达拉滨是一种抗代谢类的肿瘤治疗药物，可以抑制T、B细胞的活化，从而避免由于细胞因子过量产生导致的巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞的活化，其还有免疫抑制作用强、髓外毒性小的优点。该药并非2004治疗方案中的药物，但我们的研究显示，该药联合激素后可以对常规治疗效果不明显或反复发作，尤其是自身免疫病相关HLH的治疗效果较好。大剂量免疫球蛋白可使单核组织细胞系统的吞噬作用被阻断，其可能包括两个过程：首先Fc受体对包裹有抗体的血细胞的亲和力降低，这一过程与血清IgG浓度无关；接着血清IgG浓度增高后竞争地结合了吞噬系统的Fc受体，减少吞噬白细胞的作用，同时下调辅助T细胞活性，可增强机体免疫力，提高机体对致病抗体的清除。文献报道，对于风湿免疫疾病HLH采用大FD治疗方案，或加用丙种球蛋白，15周总体生存率可达到63％。魏娜等报道了2例成人斯蒂尔病相关HLH对于激素耐药的患者，使用氟达拉滨联合地塞米松治疗后病情得到有效控制。闫丽娟等也报道了FD方案治疗自身免疫病相关的HLH的疗效较好。

    五、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合激素  1999年St6phan等报告了6例FHL患儿采用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗后7d即达到缓解，尽管当时治疗的患者数量不多，但提示了ATG也是可以尝试的方法。Mahlaoui等对38例FHL患者的研究显示，对FHL患者联合应用ATG、泼尼松及环孢素A进行诱导治疗，短期内达完全缓解者占73％，部分缓解者占23％，只有1例患者无反应，对早期诱导治疗后达到缓解的患者及早行异基因造血干细胞移植，预后较好。因此已有学者提出ATG联合化疗治疗HLH，对此美国已着手开始临床试验验证其疗效。

    六、利妥昔单抗  利妥昔单抗(rituximab)是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前B细胞、正常浆细胞或其他正常组织不表达CD20。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。因95％以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD20，因此,利妥昔单抗目前主要用于CD20阳性的B细胞相关淋巴瘤。有文献报道单独使用利妥昔单抗洽疗慢性大B细胞淋巴瘤相关HLH效果良好。Milone等可能使XLP型原发性HLH患者减少EBV感染几率和病死

率。2007年Balamuth等报道了1例使用该药和化疗相结合的方案成功治疗了严重EBV感染的HLH患者。近年来，利妥昔单抗用于EBV-HLH治疗的报道越来越多。2013年Chellapandian等对42例接受含利妥昔单抗方案治疗的EBV—HLH进行研究，认为利妥昔单抗可以耗尽B细胞，导致与EBV相关的B淋巴细胞增生性疾病的症状得以改善，降低病毒载量，减少炎症。近期Imashuku等引进一步探讨利妥昔单抗对EBV-HLH的作用，他们认为利妥昔单抗不适用于亚洲EBV主要感染T或NK细胞的HLH患者，提出假设：EBV最初可能驻留在B细胞，并将持续产生病毒颗粒感染T细胞或NK细胞。因此，对于是否应该在EBV感染的早期应用利妥昔单抗仍有待进一步研究。当然利妥昔单抗治疗不仅局限于EBV相关的HLH。So等报告1例经过大剂量的激素、免疫抑制剂(环磷酰胺、环孢素)和大剂

量静脉注射免疫球蛋白治疗无效的红斑狼疮(SLE)相关的HLH和自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，而经利妥昔单抗治疗成功。因此，目前认为利妥昔单抗对于B细胞淋巴瘤相关的HLH的疗效应该是肯定的，此外对EBV-HLH、SLE继发的HLH经标准方案治疗无效后可尝试该药。

    七、阿仑单抗  阿仑单抗(alemtuzumab)是人源化的单克隆抗体，该抗体选择性地结合CD52，CD52表达于所有正常和恶性的B和T细胞表面，较少或不表达于NK细胞和粒细胞表面，而在红细胞和造血干细胞绝对不表达，其与表达CD52的细胞结合后，可以通过抗体的溶解作用破坏细胞。目前其最普遍的临床应用为B细胞性慢性淋巴细胞白血病。2010年Strout等报道l例原因不明的感染或者存在风湿免疫缺陷性疾病继发的HLH，使用阿仑单抗的靶向治疗诱导缓解稳定之后成功进行异基因造血干细胞移植。Keith等首次报道了SLE相关HLH经阿仑单抗成功治疗的案例。Marsh等认为阿仑单抗可以作为难治复发HLH的有效挽救性治疗药物，在其回顾的22例患者中，诱导治疗的患者有64％获得部分缓解。

    八、达利珠单抗  达利珠单抗(daclizumab)是一种重组并人源化的G亚型免疫球蛋白，功能类似于IL一2受体拮抗剂，抗CD25抗体，与高亲和力的IL-2受体复合物(在激活的T细胞表面表达)的d亚单位或TAC亚单位高特异性结合，从而抑制IL-2的结合和生物活性。可溶性IL-2受体(SIL-2R或sCD25)通常在HLH时升高，可以作为疾病活动的一个标志。Tomaske等、Lackner等分别使用达利珠单抗联合环孢素+依托泊苷和激素+依托泊苷等药物治疗HLH。Olin等认为对于采用HLH标准治疗方案的症状不缓解或者不能使用常规方法治疗的患者有必要使用达利珠单抗。

    九、英夫利西单抗  英夫利西单抗(infliximab)是一种TNF的人鼠嵌合单克隆抗体，可与TNFα的可溶形式及跨膜形式高度结合，抑制TNFα与p55／p75受体结合，从而使TNFα失去活性，但不抑制TNFβ的活性。TNFα是一种炎性细胞因子，可诱导细胞因子如IL-1和IL-6产生；增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；活化中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和／或软骨细胞产生组织降解酶。因此该药可减少血清中的炎症细胞因子与血管内皮生长因子，在滑膜组织中减少趋化因子的表达，并减少类风湿关节炎患者淋巴细胞迁移至关节。Henzan等报道了SLE相关HLH经多种化疗药物治疗后无效，而应用英夫利西治疗后好转的病例，提出该方法可能是可选的挽救方案之一。

    十、依那西普  依那西普(etanercept)也是一种TNFα拮抗剂，通过抑制TNFα起到控制炎症、阻断病情进展的作用。已有文献报道其对巨噬细胞活化综合征(MAS)以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症可能是一种有效的药物。文献报道1例SLE相关的HLH患者经激素冲击疗法、大剂量静脉注射丙种球蛋白、环孢素A和甲氨蝶呤治疗后效果不理想，而经依那西普(25 mg，每周2次)皮下注射治疗后，患者的噬血症状得到控制，提示依那西普对该类HLH治疗是有效的。

    十一、阿那白滞素  阿那白滞素(anakinra)是IL-l受体阻滞剂，目前为治疗类风湿关节炎、成人斯蒂尔病等疾病的安全、有效药物，可有效抑制IL-1的生物效应。而HLH患者的重要发病机制即为体内产生包括IL-1在内的大量细胞因子，理论上阿那白滞

素可以直接拮抗IL-1，从而对HLH治疗起效。有文献报道了3例HLH患者加用阿那白滞素治疗有效，因此针对IL-1的阿那白滞素治疗可以推荐用于继发性和先天性HLH。也有文献报道，阿那白滞素可以作为细胞因子过度活化疾病的一种有效治疗有段，尤其是自身免疫病相关HLH。

    十二、托珠单抗  托珠单抗[tocilizumab(actemra)]是一种人源型抗人IL-6受体单克隆抗体。托珠单抗特异性地与可溶解性和膜结合IL-6结合，抑制IL-6介导的信号传导。IL-6是多效性的炎症因子，由多种细胞合成，包括T细胞、B细胞、单核细胞和成

纤维细胞。IL-6参与多种生理过程包括激活T细胞、诱导免疫球蛋白分泌、引发肝脏急性期蛋白合成和刺激定向造血干细胞前体细胞的增殖和分化。作为一种主要由巨噬细胞释放的炎症因子，IL-6在HLH的发病中发挥巨大作用。Teachey等认为IL-6可以针对性地减轻HLH的毒性而不损害T细胞介导的抗肿瘤活性。因此，Tocilizumab可以作为治疗HLH的一种有效手段。

    十三、脾切除  脾脏是机体免疫系统的重要组成部分，是体内最大的淋巴器官，也是过滤血液的唯一淋巴组织。脾脏具有全身特异性和非特异性免疫防御功能，产生淋巴细胞和合成大量抗体，能清除血循环中衰老的细胞和微生物抗原，帮助维持机体内环境的稳定性。但血液病患者中脾脏可为病变器官，对疾病的发生发展起作用。因此，脾切除在血液病治疗中仍有相当重要的价值。脾脏拥有大量重要的免疫细胞及免疫因子，而HLH的发病本质是机体细胞免疫调节系统失控所致的细胞因子风暴。脾切除可能通过调整体内炎症及抗炎症因子水平达到控制HLH的作用。在2007年至2013年我中心对7例经完善基因筛查、恶性肿瘤、风湿免

疫、感染等相关检查后，仍不能明确原因且经药物治疗病情反复的HLH患者尝试进行脾切除治疗，7例患者术后病理回报可见噬血现象，2例可见髓外造血。随访至2013年10月，1例确诊皮下脂膜炎T细胞淋巴瘤，2例长期无病生存，5例脾切除后获得3个月以上疾病缓解期。

    HLH的本质是细胞因子风暴，治疗的首要目的是改善高细胞因子血症和对异常活化的淋巴细胞、巨噬细胞的治疗。鉴别诱因或者病因对于继发性HLH相当重要，但同时还应注意患者发病的年龄、症状的轻重。如果对于感染相关的HLH只治疗感染，肿瘤相关的HLH只治疗肿瘤，那么很多时候并不能控制高细胞因子血症引起的脏器功能损害，可能延误最佳的治疗时机。对不同患者应给予个体化的治疗方案，任何有效的治疗均是以正确的诊断为前提，因此提高正确诊断水平和治疗效果是今后努力的方向。