奥希替尼160mg治疗20ins（插入突变），中位PFS达9.6个月

目前EGFR20ins是研究难点及热点，已上市的一代/二代EGFR-TKI对EGFR20ins的疗效都欠佳。这项II期研究尝试通过奥希替尼的加量来治疗20ins。共纳入了21例EGFR 20ins阳性晚期NSCLC患者，使用奥希替尼160mg/天进行治疗。这些患者既往接受过的中位治疗线数为2。结果显示，确认的ORR为24%（4/17），DCR为82%（14/17）。中位PFS为9.6个月，中位DOR未达到。奥希替尼加量对EGFR20ins展现了一定的疗效。

奥希替尼160mg治疗20ins的结果

一起复习一下有关EGFR20ins的临床研究。

TAK-788

TAK-788是一种口服在研EGFR/Her2抑制剂，目前正在开展其对于EGFR 20外显子插入突变NSCLC的研究。

一项开放标签、多中心、I/II期临床研究（NCT02716116）:经治进展期NSCLC患者每天服用TAK-788，基于肿瘤基因类型分为爬坡队列及扩展队列。在RP2D时检测EGFR 20外显子插入突变患者TAK-788的抗肿瘤活性。所有接受剂量及160mg剂量的患者均纳入安全性分析。截至2018年9月14日，101例患者接受TAK-788治疗（中位年龄61岁，女性占70%，≥2线治疗的占76%，脑转移53%），治疗剂量为5~180 mg qd。RP2D采用160mg剂量。在爬坡队列及扩展队列1中，共28例EGFR 20外显子插入突变患者（中位治疗时间3.6个月，平均治疗3.8周期），24例患者目前仍在治疗中。抗肿瘤活性见表1。数据截止时7/14治疗反应已确认，6例等待确认，1例160mg患者PR未确认；这14例患者中位反应时间56天。23/24可评价患者靶病灶测量值缩小（中位最佳变化百分比-32.6%[-79.1%, 3.8%]）。160mg治疗时，因不良反应导致停止治疗的比例为10.7%。最常见TEAE (发生率≥20%)包括腹泻（85%）、皮疹（43%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%）和胃炎（22%）；≥3 TEAE（发生率≥5%）包括腹泻（26%）、低钾血症、恶心和胃炎（各7%）。服用160mg qd患者中位剂量强度为93%。目前没有明确的趋势显示TAK-788的治疗反应富集于哪种特定的EGFR 20外显子插入类型。TAK-788对EGFR 20外显子插入的NSCLC患者有效，不良反应与其他EGFR TKI近似。

三代TKI（奥希替尼）

临床前研究表明，三代TKIs-奥希替尼可以明显抑制Y764-Y765insHH、A767-V769dupASV、D770-N771insNPG插入突变型Ba/F3细胞的生长，中山大学附属肿瘤医院张力教授团队基于NGS检测到的敏感位点选择奥希替尼，研究中有6例携带20-ins突变的晚期肺腺癌患者接受了奥希替尼治疗，他们携带的EGFRex20ins位点在临床前研究中均被证实对奥希替尼有响应。患者大部分为女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。 中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。但研究中样本量太小，所以osimertinib治疗EGFR患者的疗效仍需进一步研究。中位无进展生存期（PFS）为6.2个月（4.9-14.6个月），在数值上高于1代TKIs和二代EKI 阿法替尼。没有≥3级的不良事件（AEs），主要是腹泻，瘙痒，口腔炎和恶心。在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且继续接受奥希替尼治，而其他4名患者患有进展性疾病（PD）而停止用药。

阿法替尼+西妥昔单抗

一项来自荷兰癌症研究所的研究，4名EGFR基因20外显子插入突变患者，之前都接受过铂类的化疗，有2名患者接受过EGFR靶向药物治疗，其中1名患者使用第一代靶向药物，另一名患者使用第三代靶向药物，均出现耐药。耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每两周注射一次爱必妥，爱必妥的剂量为每两周500mg/m2，这种用药方案直至患者病情进展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每两周的爱必妥剂量降低了一半。另外患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米诺环素、皮肤霜和洛哌丁胺等，这些药物是用来缓解靶向药物的副作用的。

HSP-90抑制剂AUY922

一项关于外显子20插入突变的NSCLC的Ⅱ期临床试验表明，对外显子20插入突变具有一定疗效，10位外显子20插入突变的患者中，其中1 位出现部分缓解、2 位表现为疾病稳定状态、mPFS为6.1个月。提示我们对以上突变类型的NSCLC 患者，三代TKIs 与HSP-90抑制剂AUY922 均可能是合理的用药选择， 但目前仍缺乏充足的临床研究证据。

Poziotinib（波齐替尼）

波齐替尼是韩国Hanmi制药有限公司于2014年研制的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，作用于泛-HER 靶点，针对于EGFR突变的胃癌、非小细胞肺癌、头颈癌以及HER-2阳性乳腺癌。它能够不可逆转地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体的信号传递。对携带外显子20插入突变的HER受体来说，有临床前试验表明poziotinib对它们的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。

01.初期研究

Ⅱ期临床研究表明，尽管EGFR敏感突变（Del19、L858R）获得性耐药的晚期NSCLC患者对Poziotinib的ORR仅为8%，但仍有46%的患者表现为有效；Robichaux等的研究以EGFR20外显子突变或HER2 20外显子突变的Ba/F3细胞系为模型，探究Poziotinib对此细胞系生长的作用，结果表明Poziotinib可以明显地抑制该细胞系的生长，且此抑制作用是奥西替尼的100倍，阿法替尼的40倍。以上研究结果提示我们对于EGFR20外显子突变及HER2外显子突变的晚期NSCLC患者，Poziotinib有望成为有效的靶向药物。

02.Ⅱ临床试验

Poziotinib治疗EGFR exon 20突变型NSCLC的Ⅱ期研究结果：基于临床前研究中鼓舞人心的结果，MD Anderson癌症中心开展了一项Ⅱ期临床研究，旨在验证Pozitinib能否取得临床有意义的客观缓解率（20%），因为对于这类患者而言，目前可供选择的方案也仅有多西他赛或免疫治疗，这些治疗的有效率＜20%。在这项研究中，第1例接受Pozitinib治疗的患者从2017年2月开始用药，目前仍然有效，疗效持续时间超过2年。 在2018年WCLC会议上，报道了这项研究者发起的Ⅱ期研究结果，最佳ORR（客观缓解率）达到55%，确认的ORR为43%，中位PFS为5.5个月。值得注意的是，入组的是既往接受过多线治疗的患者，所有患者均接受过铂类化疗，大多数患者在入组前接受过超过2线治疗。

安全性分析观察到显著的EGFR相关毒性，主要为皮疹和腹泻，还包括甲沟炎。因为不良事件导致剂量减低的患者占60%，3%的患者因为不良事件终止治疗。

与其他TKI相比，Pozitinib的安全性如何呢？在Lux-Lung3（阿法替尼）中，有52%的患者因为不良事件导致剂量减低，8%的患者终止治疗。达可替尼治疗中，67%的患者因为不良事件导致剂量减低，10%的患者终止治疗。因此，Poziotinib的安全性介于阿法替尼和达可替尼之间。