组织蛋白酶K（Cathepsin K）基因敲除加重小鼠局灶性脑缺血后重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA）诱导的出血性转化

作者 

上海九院 神经内科 赵蓉，何欣威，刘建仁等

摘要

目的：缺血性脑卒中是常见病，具有很高的死亡率和残疾率。缺血性脑卒中的主要主要的治疗方法是静脉内溶栓，但是，严重出血性转化（HT）是重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗的常见并发症，导致急性缺血性卒中的不良临床结局。有关研究具有重要意义。本研究探讨了组织蛋白酶K（CtsK）在小鼠局灶性脑缺血后rtPA诱导的HT中的作用。方法： Ctsk的基因敲除后，比较rtPA治疗脑缺血24小时后，Ctsk+/+和Ctsk-/-小鼠的HT严重程度、神经功能缺损、脑水肿、梗死体积、凋亡神经元数和活化的小胶质/巨噬细胞数、血脑屏障完整性、血管内皮细胞密度、心肌缺血程度、心肌缺血程度和心肌缺血程度。血管内皮生长因子（VEGF）表达和Akt-mtor通路激活。结果：我们观察到血红蛋白水平、脑水肿和梗死体积明显高于CtsK+/+小鼠，并导致CtsK-/-小鼠比CTSK+/+小鼠更严重的神经功能缺损。与我们的假设一致，Ctsk-/-小鼠neun阳性神经元的数量较低，Tunel阳性凋亡神经元和激活的小胶质/巨噬细胞的数量高于ctsk+/+小鼠。与ctsk+/+小鼠相比，ctsk敲除小鼠表现出更严重的血脑屏障（bbb）破坏，微血管内皮细胞表现出更高的VEGF表达和更低的phospo-akt/akt和phospo-mtor/mtor比率。结论：本研究首次提供了脑缺血后CtsK调节的HT的分子观察结果，提示CtsK缺乏可能通过Akt/Mtor/VEGF信号阻断BBB，导致神经功能缺损和神经元凋亡。CTSK给药作为一种新的治疗方式，有可能提高rtPA治疗中风后的安全性。

关键词：组织蛋白酶K；出血性转化；缺血性卒中；AKT；MTOR；VEGF

（上海九院 神经内科 脑卒中中心  赵蓉，刘建仁，上述研究结果将发表于 Cellular and Molecular Neurobiology，2019）