2018－2020年骨质疏松领域研究进展

上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科 姜博仁

    骨质疏松症(osteoporosis, OP)是以低骨量和骨微结构退变为特征的全身性骨骼疾病，导致骨脆性增加和随之而来的骨折。骨质疏松症引起的骨折在55岁以上的女性和65岁以上的男性中越来越常见，常导致严重的相关并发症和医疗保健支出显著增加。2018以来，国际骨质疏松症基金会(IOF)和欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学会(ESCEO)发布了“欧洲关于绝经后妇女骨质疏松症诊断和治疗的指导”[1]；内分泌学会（Endocrine Society）发布了“绝经后妇女骨质疏松症的药物治疗”的临床实践指南[2]；美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会(AACE/ ACE) 联合发布了“维生素和矿物质在骨骼健康中的应用”的立场声明[3]；美国预防服务工作组（USPSTF）也对“维生素D，钙或联合补充剂用于社区居民骨折的一级预防”“筛查骨质疏松症预防骨折”等问题进行了建议声明[4, 5]；中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会也依据国际通用的临床证据评价模式制定了“中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）”[6]。本文结合指南及相关研究，综述了2018年以来骨质疏松领域重要的基础和临床研究进展，主要涵盖成人骨质疏松症的流行病学，病理生理机制和临床管理知识，其中对来自中国的研究进行了重点阐述。

流行病学：

  2018年由国家卫健委组织的“中国居民骨质疏松症流行病学调查”[7]采用了多阶段复杂抽样设计，选取全国11个省份44个县（区）的2万余样本人群，采用双能X线仪（DXA）测量的骨密度作为诊断标准。结果显示，骨质疏松症（T值≤-2.5 SD）50岁以上人群患病率为19.2%，其中男性为6.0%，女性为32.1%，城市地区为16.2%，农村地区为20.7%。65岁以上人群骨质疏松症患病率达到32.0%，其中男性为10.7%，女性为51.6%，城市地区为25.6%，农村地区为35.3 %。低骨量（-1 SD≤T值≤-2.5 SD）在50岁以上人群患病率为46.4%，其中男性为46.9%，女性为45.9%，城市地区为45.4%，农村地区为46.9%。 程晓光等[8]选取2008—2018年在全国7家三甲医院参加健康体检且年龄在20岁以上的受检者75 321人（其中≥50岁 41347人），采用DXA检测腰椎，股骨颈和股骨总体的BMD值，50岁以上人群年龄

标准化的骨质疏松症总患病率男性为6.46%，女性为29.13%。在骨质疏松相关骨折方面，唐雯菁等[9]在上海市城镇和郊区5家社区卫生服务中心按照年龄构成比进行分层抽样，纳入65 岁以上老年人2929名，采用Genant半定量方法诊断椎体骨折及严重程度，计算椎体骨折患病率。结果上海社区老人椎体骨折患病率为14.4％，女性椎体骨折的患病率显著高于男性(18.5％对12.4％，P<0.05)。这些数据为今后有针对性的政策制定以及相关卫生经济学统计提供了基础。

基础研究：

甲状旁腺激素（PTH）是80多年前发现的经典内分泌激素，在骨骼发育，钙稳态和骨转换中发挥关键作用。PTH及类似物通过结合PTH受体1（PTH1R）并偶联下游G蛋白发挥作用，然而PTH1R与配体相互作用并与下游G蛋白偶联的结构基础仍然未知。Zhao等[10]通过低温电镜技术，发现结合肽采用延长螺旋，其氨基末端深入插入受体跨膜结构域，导致跨膜螺旋6的羧基末端的部分松解并在该螺旋的中间诱导尖锐的扭结以允许受体与G蛋白偶联。与单一结构状态相反，细胞外结构域包含多种构象。这些结果丰富了对PTH结合和受体激活的结构基础和动力学的理解，为临床相关PTH类似物的发展提供了基础。

    核因子-κB的受体活化剂（RANK）配体（RANKL）与破骨细胞前体表面上的RANK结合以触发破骨细胞生成。骨细胞来源的RANKL在骨重建过程对破骨细胞生成的重要作用已经得到证实，然而成骨细胞来源的RANKL作用仍不清楚。Ikebuchi等[11]发现，从成熟破骨细胞分泌的囊泡RANK结合成骨细胞RANKL并通过触发RANKL反向信号，并激活Runt相关转录因子2（Runx2）促进骨形成。RANKL细胞质尾部中富含脯氨酸的基序是反向信号传导所必需。在RANKL（Pro29Ala）突变小鼠中骨吸收和骨形成之间的偶联被打断，表明成骨细胞RANKL发挥识别囊泡RANK的偶联信号受体的作用。因此，RANKL反向信号传导可能成为避免破骨细胞抑制后骨形成减少的潜在药理学靶标。

    骨质疏松症和肥胖症是密切相关的疾病，两者之间的相互影响也一直存在争议。脂肪细胞和成骨细胞来源于共同的祖细胞，骨髓间充质干细胞（MSC）。Picke等[12]通过对Thy-1(CD90)敲除小鼠进行研究，发现Thy-1在MSC成骨和成脂分化中发挥关键作用，Thy-1促进骨形成的同时抑制脂肪生成和肥胖。 在机制上，Thy-1缺乏伴随着促成骨因子的表达降低，同时Wnt抑制因子sclerostin和dickkopf-1的表达增加以及对Wnt的反应性改变。在肥胖（BMI >30 kg/m2）、正常体重 (BMI, <25 kg/m2)合并骨质疏松症的人群中血清也发现可溶性Thy-1（sThy-1）浓度降低，而且sThy-1与骨形成标志物P1NP呈正相关。Weske等[13]通过有条件删除或药理学抑制鞘氨醇-1-磷酸（S1P）S1P裂解酶（体内不可逆地降解S1P的唯一酶）来提高成年小鼠的S1P水平，结果显著增加小鼠骨形成、质量和强度并显着减少白色脂肪组织。机制研究中S1P通过反向调节osterix和PPAR-γ以牺牲脂肪生成为代价有效刺激成骨细胞生成，并且通过p38-GSK3β-β-catenin和WNT5A-LRP5途径诱导生成骨保护素（osteoprotegerin）从而抑制破骨细胞生成。与之对应，S1P缺陷型小鼠的表型为骨质减少和肥胖。来自人群研究的数据显示，血清S1P水平与骨形成标志物PINP正相关，与PTH呈负相关，与体重指数呈曲线正相关。这些研究结果为骨形成和肥胖的相互调节提供了新的见解，并开辟了新的视角来干预肥胖和骨质疏松症中脂肪生成和成骨的失调平衡。Hu等[14]进一步应用多效条件错误发现率（cFDR）方法，结合独立GWAS荟萃分析的统计数据来确定与股骨颈骨密度，体重指数和腰臀比相关的变异，成功鉴定出7个与骨质疏松症和肥胖症相关的潜在多效性基因座 rs3759579（MARK3），rs2178950（TRPS1），rs1473（PUM1），rs9825174（XXYLT1），rs2047937（ZNF423），rs17277372（DNM3）和rs335170（PRDM6）。这些发现可能为骨质疏松症和肥胖症的潜在遗传决定和共同决定机制提供新的认识。

筛查和诊断

    在筛查人群选择上，美国预防服务工作组（USPSTF）通过汇总目前的临床证据，对比早期诊断和治疗对预防骨折的获益与风险，推荐对所有65岁及以上女性，以及65岁以下通过正式的临床风险评估工具判定为高风险的绝经后妇女进行骨质疏松筛查以预防骨质疏松性骨折。 对于预防男性的骨质疏松性骨折，USPSTF认为目前的临床证据不足以评估骨质疏松症筛查的益处和危害的平衡，故不作推荐[4]。而来自中国香港的Mr. OS and Ms. OS 队列研究中[15]，通过构建决策树模型，以评估不同骨质疏松症筛查策略的每质量调整生命年（QALYs）的成本。结果显示所有的筛查策略，包括DXA的普遍筛查和DXA之前的FRAX或QUS预筛查，在65岁或以上人群都比不筛查更具成本效益。提示在中国人群中，尤其是男性中进行筛查可能更具有实际价值。

    在诊断标准上，尽管通过DXA方法测定BMD进行骨质疏松诊断存在的不足越来越得到认识，一些新诊断方法也不断被提出，但目前尚无法替代DXA的地位。

基础治疗措施：

    尽管充足的钙和维生素D补充是完整OP治疗方案的基石，但维生素D和钙是否可以用于骨质疏松或相关骨折的一级预防仍存在争议。USPSTF仅建议每天补充400 IU或更少的维生素D和1000 mg或更少的钙，用于社区绝经后妇女的骨质疏松骨折的一级预防。目前的证据不足以评估每日补充剂量大于400 IU的维生素D和大于1000 mg的钙的用于绝经后妇女骨折的一级预防益处和危害，因此不作推荐[5]。美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会(AACE/ ACE) 发布了“关于维生素和矿物质在健康骨骼中应用的立场声明”中也建议每日钙摄入的总量不应超过1 200~1 500 mg，应尽可能从食物来源(如乳制品等) 获取充足的钙。但对于50岁以上的成年人，由于是低骨量和脆性骨折的好发人群, 故推荐每天维生素D 推荐摄入≥1 000 IU[3]。

    蛋白质是骨胶原合成所必需的主要营养物质。既往假说认为高蛋白饮食可能因产生酸血症而促进骨吸收、增加尿钙水平。由欧洲骨质疏松症，骨关节炎和肌肉骨骼疾病临床和经济学会以及国际骨质疏松症基金会支持的专家共识[16]，根据成人骨骼健康膳食蛋白摄入量的益处和风险的系统评价和荟萃分析的总结表明，在患有骨质疏松症的老年人中，在膳食钙摄入量足够的情况下，较高的蛋白质摄入量（≥0.8g/ kg体重/天，即高于目前的RDA）与较高的BMD，较慢的骨丢失率和较低的髋部骨折风险相关。 膳食蛋白质补充剂的干预减少了与年龄相关的BMD减少和降低骨转换标志物水平，以及IGF-I的增加和PTH的减少。没有证据表明饮食衍生的酸负荷对骨骼健康是有害的。因此，膳食蛋白质摄入不足可能是老年人蛋白质过量的一个更严重的问题。结论是强调足够的膳食蛋白质供应是最佳骨骼生长和维持健康骨骼所必需的。目前仍需要进行长期，控制良好的随机试验，以进一步评估膳食蛋白质摄入量对骨折风险的影响。

物理疗法

因为对骨折风险的担忧，高强度训练传统上不推荐用于骨质疏松症的个体。澳大利亚的LIFTMOR（Lifting Intervention for Training Muscle and Osteoporosis Rehabilitation） 研究[17]招募101名具有低骨量的绝经后妇女（T值<-1.0），随机分配至高强度阻力和冲击训练（HiRIT）组和基于家庭的低强度运动计划组，经过8个月监督下的HiRIT训练，结果显示HiRIT组腰椎BMD，股骨颈BMD，股骨颈皮层厚度和高度，功能表现的测量均明显优于对照组。仅报告了一例不良事件（HiRIT组：轻微下背痉挛）。这项研究提示监督条件下的高强度训练对骨质疏松的获益大于风险。

脉冲电磁场（PEMF）既往用于治疗患有骨折愈合延迟和骨不连的患者。PEMF可以刺激成骨细胞生成，抑制破骨细胞生成，并影响骨髓间充质干细胞（BMSCs）和骨细胞的活性，最终提高了骨量和骨强度。 PEMF是否可以用于临床治疗骨质疏松仍然未知，尽管已经用数项动物学试验和一项探索性人体研究提示了PEMF对骨质疏松的潜在疗效[18]。

药物治疗进展

    骨质疏松治疗药物方面，新的甲状旁腺激素类似物abaloparatide (ABL)和硬化蛋白(sclerostin)单克隆抗体romosozumab的临床证据不断积累，经典的抗骨吸收药物双磷酸盐和denosumab在扩大适应症及长期应用后的副作用方面的认识也得以拓展。

1. Abaloparatide

Abaloparatide可选择性地结合PTH受体1型的RG构象，使其促进骨形成的能力超过骨吸收。在既往为期18个月的3期ACTIVE临床研究中，对绝经后骨质疏松症的女性，与安慰剂相比，abaloparatide显著增加骨密度，降低了椎骨和非椎骨骨折的风险。 新近发表了对ACTIVE研究中982名女性亚组前臂骨密度（BMD）和腕部骨折风险的分析，结果与安慰剂相比，abaloparatide组前臂远端（主要为小梁骨）BMD比基线高2.25％（95％CI，1.38，3.12，p <0.001），与特立帕肽组相比，abaloparatide组增加1.54％（95％CI， 0.64，2.45，p <0.001）。与安慰剂相比，abaloparatide组的前臂1/3（主要是皮质骨）BMD损失相似（-0.42; 95％CI -1.03,0.20; p = 0.19），但特立帕肽组的损失超过安慰剂组（-1.66％; 95％CI -2.27，-1.06; p <0.001），abaloparatide组的下降幅度小于特立帕肽（组间差异1.22％; 95％CI 0.57,1.87; p <0.001）。使用abaloparatide治疗的患者腕部骨折发生率低于特立帕肽组（HR = 0.43; 95％CI 0.18,1.03; p = 0.052）和安慰剂（HR = 0.49,95％CI 0.20,1.19，p = 0.11）[19]。此结果再次显示了abaloparatide较经典PTH制剂特立帕肽的临床优势。     

ACTIVExtend研究，对绝经后骨质疏松症的女性使用abaloparatide（ABL n＝558）或安慰剂（PBO n＝581）治疗18个月后，再加用阿仑膦酸钠（ALN）治疗24个月，观察椎骨和非椎骨骨折的发生率和BMD的变化。结果ABL / ALN组中0.9％女性经历了新的椎体骨折，而PBO / ALN组中则有5.6％，ABL / ALN组相对风险降低了84％（RRR，P<0.001）；其他报告的骨折类型（非椎体，临床和主要骨质疏松性骨折）发生率ABL / ALN组均显著低于PBO / ALN组（P <0.05））。ACTIVExtend期间，在ACTIVE期间增加的BMD得以进一步增加。ABL / ALN组没有发生髋部骨折，而PBO / ALN组有5例髋部骨折[20]。提示ABL和ALN序贯治疗是减少绝经后妇女的骨质疏松症相关骨折风险的有效治疗选择。

2. Romosozumab

    Romosozumab是一种可结合并抑制硬化蛋白的单克隆抗体。既往研究证实rosomozumab增加血清骨形成标志物, 并持续性降低骨吸收标志物, 显著降低绝经后骨质疏松女性椎体骨折发生率。ARCH (Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk)研究对4093名患有骨质疏松症和脆性骨折的绝经后妇女，随机分配至Romosozumab和阿仑膦酸钠组治疗12个月，然后对两组再使用阿仑膦酸钠12个月。主要终点是24个月时新发椎体骨折累计发病率和临床骨折（非椎体和症状性椎体骨折）累积发生率。

结果对于新发椎骨骨折风险，romosozumab-阿仑膦酸钠组（6.2％）比阿仑膦酸钠组（11.9％）低48％（P <0.001）。临床骨折、非椎骨骨折、髋部骨折风险方面，romosozumab-阿仑膦酸钠组均低于阿仑膦酸钠组。 两组之间的总体不良事件和严重不良事件（严重心血管不良事件、颌骨坏死和非典型股骨骨折）无明显差异[21]。结果显示了romosozumab和阿仑膦酸钠的序贯治疗，在降低骨质疏松骨折风险方面较单用阿仑膦酸钠的优势。

在FRAME研究中，7180名绝经后患有骨质疏松症女性随机分为romosozumab 组或安慰剂组（romosozumab N = 3589，安慰剂 N = 3591），12个月后，两组均换用denosumab再治疗12个月。对于romosozumab- denosumab患者，脊柱和髋部的平均绝对T值增量在12个月时分别为0.88和0.32（安慰剂组：0.03和0.01），在24个月时为1.11和0.45（安慰剂- denosumab：0.38和0.17）。romosozumab- denosumab 治疗2年的收益接近denosumab连续7年使用的影响。接受romosozumab治疗的患者与安慰剂相比，在第2年椎体骨折明显减少（81％; p <0.001）[22]。该结果支持抗骨吸收疗法之前用romosozumab重建骨骼基础的临床益处。进一步的FRAME扩展研究，对符合条件的女性进入延期阶段再接受denosumab治疗12个月。经过36个月，接受romosozumab治疗的患者（romosozumab- denosumab，2851例;）与对照组（安慰剂- denosumab，2892名）相比，新发椎体骨折（相对风险降低[RRR]，66％;发生率，1.0％对2.8％; p <0.001），临床骨折（RRR，27％;发生率，4.0％对5.5％; p = 0.004）和非椎骨骨折（RRR，21％;发生率，3.9％对4.9％; p = 0.039）的风险均降低[23]。romosozumab- denosumab的序贯治疗可能是治疗骨质疏松症的有希望的方案。

    对于男性骨质疏松症，在BRIDGE研究中（III期随机双盲安慰剂对照研究，评估romosozumab治疗男性骨质疏松症的疗效和安全性），为期12个月的Romosozumab治疗（n＝163）较安慰剂组（n＝82）相比，romosozumab组腰椎（LS）和全髋（TH）BMD的平均百分比变化显著大于安慰剂组（LS，12.1％vs 1.2％; TH，2.5％vs -0.5％; P<0.001）。不良事件和严重不良事件在两组之间无差异[24]。显示romosozumab对增加男性骨质疏松患者骨密度同样有效。

3. 双膦酸盐

    临床应用扩展方面，双膦酸盐可预防骨质疏松症患者的骨折，但其对骨量减少女性的疗效尚不清楚。Reid等[25]进行了一项为期6年的双盲试验，该试验涉及2000名年龄在65岁或以上患有骨量减少症的女性（定义为全髋或股骨颈的T值为-1.0至-2.5）。参与者被随机分配接受4次（间隔18个月）剂量为5mg的唑来膦酸盐（唑来膦酸盐组）或生理盐水（安慰剂组）。结果安慰剂组190名女性和唑来膦酸盐组122名妇女发生脆性骨折（与唑来膦酸盐的风险比，0.63; 95％CI，0.50至0.79; P <0.001）。平均治疗15名患者即可以预防1名患者脆性骨折的发生。与安慰剂组相比，接受唑来膦酸盐治疗的女性患非锥体脆性骨折（风险比，0.66; P = 0.001），症状性骨折（风险比，0.73; P = 0.003），椎体骨折（优势比，0.45; P = 0.002）的风险较低。该结果显示在唑来膦酸盐在降低女性骨量减少性骨折风险的作用。

    对于骨质疏松性椎体压缩性骨折（OVCF）围手术期是否可以合用双磷酸盐，一项来自中国单中心的前瞻性研究选取因T12或L1 OVCF需接受经皮椎体后凸成形术（PKP）的101名绝经后女性患者。他们被随机分配到唑来膦酸组（n = 50）或对照组（ n = 51）。治疗后6个月和12个月，唑来膦酸组BMD高于对照组（p <0.01）; 唑来膦酸组骨转化标志物（NMID，P1NP和β-CTX）和VAS评分均显着低于对照组。对照组再压缩椎体骨折（RVF）的发生率为11.7％，而唑来膦酸组的任何患者均未检测到RVF。 唑来膦酸组轻度不良反应明显高于对照组，但均对症治疗后缓解[26]。 结果提示对OVCF患者围手术期合用唑来膦酸盐的临床获益。

4. 药物应用风险

对于抗骨吸收药物的使用，临床医师主要担忧是下颌骨坏死治疗风险。对英国52万余人的前瞻性队列研究发现，在平均随访8.2年期间，计有100名女性因下颌骨坏死入院，其中接近三分之一（29/100）的病例曾使用口服双膦酸盐。与未使用者相比，曾经使用过双膦酸盐的下颌骨坏死风险增加了6倍（调整后的RR = 6.09, 95％CI 3.83-9.66; p <0.0001），5年累积风险增加0.6 / 1000人[27]。对迪诺单抗denosumab诱发下颌骨坏死ONJ的担忧方面。FREEDOM Extension的数据显示 长达10年的denosumab治疗期间，尽管侵袭性牙科操作（OPE）很常见，整体ONJ发病率较低（5.2/10,000 人年）。大多数ONJ病例在不停用denosumab治疗的情况下，经适当的牙科治疗下愈合。 因此建议常规口腔手术和牙科护理期间可以继续使用denosumab治疗[28]。

    对于抗骨吸收药物长期应用的另一个担忧是持久的重塑抑制不会损害骨强度。对使用denosumab最长达10年的绝经后骨质疏松症妇女（92名妇女来自FREEDOM，46名来自延伸研究）进行髂骨活检。骨组织形态学表明，在denosumab治疗10年后，骨结构正常，骨重建减少，与denosumab治疗2/3年和5年时相似。Denosumab治疗 2/3年组与安慰剂组相比，骨矿化程度增加，矿化异质性降低。这些矿化变量的变化在denosumab治疗开始的第2/3年到第5年进展，但从第5年到第10年没有变化[29]。这些数据与先前用denosumab治疗报道的长达10年的低骨折率的维持相结合，表明持久的重塑抑制不会损害骨强度。

    骨质疏松症引起的骨折是导致老年人死亡的重要原因。尽管在骨折风险评估及一系列新药的发明降低了骨折风险，但许多高危人群未接受充分的筛查和治疗。未来面临的挑战包括更广泛地实施综合管理系统，如骨折联络服务，提高治疗依从性，建立有效和安全的长期治疗方案，以期持续降低骨折风险。

参考文献（略）