1.    “Stargardt病”是什么

Stargardt病是一种遗传性黄斑变性，由于黄斑是承担我们视力的关键部位，所以这个部位发生病变会对视力产生很大影响。Stargardt病通常出现在二十岁之前，患病率为八千分之一至万分之一。Stargardt病患者通常在眼遗传病患者中占很大比例。由于发病年龄和进展速度差别很大，大多数在十几岁或更早时出现症状，大量患者在4岁～7岁时就出现视觉严重受损。由于相对缓慢的疾病进展，在合理的治疗干预窗口期，有机会改善或延迟个人的终身恶化。

2.    “Stargardt病”是怎么形成的

视网膜中有10种细胞，共同完成我们的视觉。视网膜色素上皮(Retinal pigment epithelium，RPE) 细胞始于神经视网膜，具有上皮细胞、色素细胞及吞噬细胞的功能。RPE位于视网膜的最外层，肩负着非常重要的循环任务。健康人群的RPE在类维生素A的帮助下，能够不断吞噬脱落的代谢过程中产生的多余物质，使循环过程中的降解和再生能够顺利进行。在这个过程中，如果某些基因发生突变，使负责运输的蛋白功能发生障碍，代谢物就不能被彻底消化而不断积聚，N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(N-retinyl idene-N-retinyl ethanolamine，A2E) 作为代谢物的主要成分，具有毒性，在长期堆积后，最终导致RPE的损伤和丢失。

Stargardt病是一种由于RPE在基因突变的影响下发生损伤和丢失后，形成视网膜上散在的、黄色、鱼形斑点为特征的黄斑区域的病变，造成视力逐渐下降。通常伴有黄斑区萎缩。

3.    如何诊断“Stargardt病”

Stargardt病的诊断包括不同的表型和基因型形式，其中1型最常见。这是一种常染色体隐性遗传病，由ABCA4基因突变引起。除此之外，其他基因突变，比如ELOVL4、PROM1、RPE65等基因突变也能引起Stargardt病。患者大多在青少年时期发病，少数幼年或成年起病。最初的症状包括双眼视力下降，看东西模糊，感觉眼前有暗点或区分颜色的能力减弱。发病年龄越早的患者往往症状越重，视力越差。临床检查可以帮助医生明确诊断并制定治疗方案：主要的检查包括视力检查、验光、眼底OCT、眼底超广角照相、眼底自发荧光、视野检查等。此外，基因检查能够明确致病基因，帮助患者进行遗传咨询，也为基因治疗提供证据支持。检查的表现包括：

a.    眼底改变：最初仅能分辨黄斑中心凹反射消失，随着病情进展，黄斑区的视网膜色素上皮萎缩，在多达三分之二的患者中，黄斑出现典型的为“打青铜金属”外观，多数呈黄色，“鱼尾”或梨状病变。而约有30％儿童期疾病的患者缺乏典型的斑点。黄斑病变缓慢发展为典型的萎缩性黄斑变性，荧光造影呈现“牛眼”样外观。

b.   FFA检查：黄斑区的萎缩和散在的色素上皮透见荧光点均较眼底所见更为清晰，部分病例可见典型的“脉络膜湮没征”。

c.    基因检测：大部分Stargardt病大多数情况下是由ABCA4常染色体隐性突变引起，但ELOVL4和PROM1等基因突变也可引起Stargardt病。

4.    “Stargardt病”的临床疗法和治疗进展

绝大多数患者的首要诉求是保持视力，这对于生活质量的保证至关重要。除此之外，畏光和暗视力不佳是影响日常生活的两大“罪魁祸首”，也是制定治疗方案时需要考虑到的目标。我们建议患者佩戴有色眼镜以减少畏光症状，除食物不额外补充维生素A，禁烟，并定期随访。

中早期患者：对于中早期患者，通过药物和膳食补充叶黄素、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α -亚麻酸(ALA)是omega -3脂肪酸等物质能够达到营养视神经的目的，在合适的治疗时间窗内，综合防控治疗能取得较为满意的效果。

中晚期患者：对于一些发病时间较长、视力较差、综合防控治疗不能达到满意效果的患者，全球多家机构正在针对Stargardt病症研发相应的药物缓解方案。下面我们就来梳理一下全球针对Stargardt病的在研药物治疗原理与进展情况：

a.     美国Alkeus公司联合哥伦比亚大学通过改进的维生素A药物减少较少的维生素A二聚体生成，从而减缓A2E生成的速度，使脂褐素堆积减少，目前已经结束临床三期招募。

b.    仁新药业联合哥伦比亚大学通过减少视黄醇结合蛋白4的含量，减少全反式视黄醛的运输，从而减少A2E的生成，该研究正处于临床二期的试验工作。

c.     Katairo公司联合欧洲多个地区通过使用相关脂褐素进行了“吞噬”和降解，降解的沉积物可以通过细胞自身排出，从而减少其堆积，以及达到减少对细胞的损害，该研究目前处于临床二期试验。

d.    久保田视觉公司针对RPE65基因开发的药物通过抑制视觉循环途径中的关键酶调节视觉周期，从而减少A2E的生成，该研究目前处于临床三期试验。

另外，我院作为国内首个针对Stargardt病进行基因治疗的平台，预计将于2022年7月针对ABCA4突变导致的Stargardt病患者启动新药临床试验，目前正在招募筛选受试者，欢迎患者及家属积极咨询登记。