腹膜间皮瘤的治疗进展
2018年08月16日 【健康号】 刘瑞廷     阅读 13590

腹膜间皮瘤(peritoneal mesothelioma) 为原发于腹膜上皮和间皮组织的肿瘤,临床很少见。病理上可将之分为腺瘤样间皮瘤(adenomatoid mesothelioma)、囊性间皮瘤(cystic mesothelioma)和恶性间皮瘤(peritoneal malignant mesothelioma,PMM)。前两者属良性肿瘤。囊性间皮瘤多见于女性,病因不明,好发于盆腔或附件周围,呈单个或多个囊性肿块;病人常因扪及腹块而就诊。恶性腹膜间皮瘤(PMM)约占恶性间皮瘤的30%;其发生也与接触石棉有密切关系,约5%病人有接触史;石棉纤维经口摄入后,通过肠壁易位到腹膜而致病或从胸膜转移而来。从接触石棉到确诊,本病潜伏期可长达25~40年之久。但国内1951~1993年20篇文献报告161例PMM中仅1例有石棉接触史。周亚康等报道的47例间皮瘤中有8例恶性腹膜间皮瘤,以及笔者搜集的2例均有石棉接触史。在无石棉接触史的人群中,其发病率约1人/1百万人·年,可能与某些病毒感染及遗传因素有关。国外曾报告1例PMM病人40余年前曾接触过胶质二氧化钍(Thorotrast)。PMM常发生于40岁以上男性。脏层或壁层腹膜均可罹及;肿瘤可直接侵犯腹、盆腔脏器;50%~70%病人伴淋巴和/或血行转移肝、肾、肾上腺、肺、骨等。陕西省人民医院普外科刘瑞廷
PMM临床表现缺乏特异性,可有腹痛、便秘、腹胀、体重减轻及其他肠梗阻表现。体检可发现腹水或腹膜肿块等。腹水为渗出液,部分为血性。本病易误诊为结核性腹膜炎、复发性自发性腹膜炎、肠系膜炎症或腹膜转移癌等。腹水透明质酸明显增高大于0.8g/L者仅见于PMM。腹水脱落细胞检查亦有一定价值,但结果常难以判断。血清糖类抗原—125(CA125)升高,有助诊断本病。
B超和CT表现多样,典型者腹膜不规则增厚,大网膜粘连呈饼状,肠系膜呈薄纸样;CT也可显示增强的胰周大肿块,或腹腔内弥漫性实质性大肿块,并侵犯肠管和肠系膜;或腹膜结节,或呈囊性包块;多伴有不同程度腹水,超声或CT引导下穿刺活检有一定价值。腹腔镜检查是诊断PMM的简单而有效的方法,镜下见腹膜、网膜弥漫性结节和斑块,并可直视下活检病理学检查。文献曾报道给1例83岁男性病人腹腔镜检查,腹膜活检病理报告间皮细胞增生,后经组织免疫生化检查方确诊PMM。
临床分期:Butchart等将PMM分为4期:I期 肿瘤局限于腹膜;Ⅱ期  肿瘤侵犯腹腔内淋巴结;Ⅲ期 肿瘤向腹腔以外淋巴结转移;Ⅳ期 远处血行转移。上述分类有助选择治疗方法。PMM迄今无有效的规范的治疗方案。预后很差,诊断后生存期中位数为1年,存活逾2年者不足20%。主要死于恶液质或肠梗阻,死因很少与肿瘤远处转移有关。
[治疗方法]
囊性间皮瘤
手术切除囊性肿块效果甚佳, 无手术后死亡的报道。但25%病人术后局部复发。Van der  Klooster等报告1例多发性囊性间皮瘤病人,经抽吸和闭塞治疗均无效,1年内肿瘤复发5次,最后改用经阴道插管持续引流,终将之治愈。手术切除囊性肿块效果甚佳,无手术后死亡的报道。但25%病人术后局部复发。目前经腹腔镜也能完整切除巨大腹腔囊性间皮瘤。
恶性间皮瘤
1  手术疗法:
对I、Ⅱ期PMM首选手术治疗。术式包括减瘤手术(cytoreductive surgery),尽可能切除所能见到的肿瘤组织。但事实上因手术难度大,病变弥漫,难以达到完全切除的目的。对复发者可再次手术。对肠梗阻者可行姑息性手术,缓解梗阻症状。
2  放射疗法:
PMM对放疗欠敏感,放疗效果不如胸膜间皮瘤。 但对手术未能完全切除病灶或无法手术者,放疗仍不失为一种重要疗法。方法包括外照射和(或)内照射。外照射一般选用60Co或186KV X线作为放射源,视病变范围选择全腹或局部照射。 上医大肿瘤医院给病人全腹照射,6~7周内照射剂量达24Gy,结果局部复发率降至11.4%,3年生存率提高至66.7%。放疗可引起放射性肠炎、放射性脊髓炎和放射性肝炎等。腹腔内注射核素如32P或198Au,通过内放射,使间皮瘤组织和小血管硬化,并杀伤腹水中的游离瘤细胞,使病情获得短期缓解。但此法需一定设备,且代价不菲,并可抑制骨髓,现已少用。
3  化学疗法:
3.1治疗药物 
PMM对药物化疗中度敏感.术前诱导化疗、术中和术后辅助化疗可明显减少肿瘤复发,提高3年存活率。
治疗PMM效果肯定的化学药物有阿霉素、顺氯氨铂、卡铂、博莱霉素及国产抗癌新药榄香烯乳等。长春新碱、氟脲嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素等也值得一试。 阿霉素(Adriamycin, ADM)  成人每次30~60mg/m2,每3周1次,静脉或腹腔注射,总剂量不超过550mg/m2。不良反应以心脏毒性为著,且有积聚性,与总剂量有关;其次为抑制骨髓、胃肠道反应及脱发等。
顺氯氨铂(Cisplatin, DDP, 顺铂)  成人每次80~120mg/m2,每3周1次;或20mg/m2,连用5天,每3周为一疗程,静脉注射。不良反应有肾毒性、耳毒性、神经毒性、胃肠道反应和抑制骨髓等。加用甘露醇可减少其在肾小管中积聚。
卡铂(Carboplatin, CBP)  成人每次300~400mg/m2,加入5%葡萄糖溶液或生理盐水中,稀释为浓度0.5mg/ml的溶液,静脉滴注,每3~4周重复或100mg/d,加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注,连用5天;3~4周重复1次。也可每次用300~500mg腹腔内注射,每周1次。
博莱霉素(Bleomycin, BLM)  成人用15~30mg,溶于适量生理盐水或5%葡萄糖溶液中深部肌注、静注或静脉滴注,每周2次;也可根据情况改为1次/d或每周数次。还可用60mg溶解后缓慢注入腹腔。Stey用BLM腹腔内注射,治疗1例PMM病人,结果腹水消失,停药后未再出现,存活已逾3年。但大剂量BLM腹腔内注射可引起肺炎样症状,甚至肺纤维化;此外,发热、胃肠道反应较常见,个别病人发生变态反应。
紫杉醇(Paclitaxel) 本品是从红豆杉树皮中提取的抗癌药,通过诱导和促进微管蛋白聚合,防止解聚和稳定微管,抑制了细胞有丝分裂和增殖。紫杉醇还能抑制有丝分裂所需的微管网再生,妨碍有丝分裂纺锤体的形成导致染色体的断裂,抑制了肿瘤细胞的复制。剂量为135~175 mg/m2,稀释于生理盐水或5%葡萄糖溶液中静脉注射。每3周重复。用药前12小时应给予地塞米松20 mg,30~60分钟前应静注苯海拉明50 mg和西米替丁300 mg或雷尼替丁200 mg,以防过敏反应。与顺铂合用对约66.7%的病人有效,并能耐受其毒性反应。不良反应有抑制骨髓、过敏反应、关节痛、肌痛、胃肠道反应、周围神经病变、昏厥、共济失调及注射部位肿痛等。
榄香烯乳(Elemene) 为中药莪术中提取到的抗癌活性物质;胸、腹腔内灌注治疗恶性胸、腹水有较好疗效。在尽量抽除腹水后,按200~400mg/m2用量注入腹腔,每周1~2次。不良反应发生率为20%~70%,主要有发热、畏寒和局部疼痛;如预先注入少量麻醉药和激素,则能预防之;其他有过敏反应、胃肠道反应等。
环磷酰胺(CTX)  成人每次600~1200mg,每周1~2次, 静脉注射。用药后抑制骨髓、胃肠道反应及出血性膀胱炎等不良反应均较常见。
长春新碱(VCR)  成人每次2.5~8mg/m2,每周1次,静脉注射,总量为60~80mg,主要不良反应为抑制骨髓。
甲氨喋呤(MTX)  成人每次15~50mg,每周1~2次,肌肉或静脉注射。副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、肝肾功能损害等,长期用药可致肺纤维化。
3.2化疗方法:
3.2.1 全身化疗  全身给予抗癌药后,腹膜腔内药物分布较少。国外报道,无论单药或联合用药,全身化疗有效率仅11%~14%。 联合化疗方案包括:DDP+ADM,DDP+CTX+VCR,CTX+VCR+BLM等。但不少学者强调,联合化疗并不能提高疗效。 Poulain等体外研究了DDP、CBP和两性霉素B(AmB)对恶性间皮瘤细胞株的细胞毒性作用。给细胞株接触上述药物2小时,6天后得到的生长---抑制曲线表明,浓度为5~10mg/L的AmB对敏感的或耐药的细胞株,都可使DDP和CBP的50%生长—抑制浓度(IC50)降低5~10倍。 AmB的作用可能与其显著增加了肿瘤细胞对铂的摄入,提高了细胞内铂的浓度,增强了铂的细胞毒性作用有关。磷酸二酯酶抑制性甲基黄嘌呤(phosphodiesterase inhibiting methylxanthines) 与AmB有协同作用,其本身毒性弱,且能缓解AmB的肾毒性。 但迄今未见临床联合应用上述药物的报告。
3.2.2 腹腔内化疗  近年认为, 腹腔内注射用药可提高局部药物浓度,减轻全身不良反应;不仅能消灭手术后残留的肿瘤组织,减少复发;还可使部分失去手术机会的病人肿块缩小,腹水减少,病情得到有效控制。
腹腔内用药剂量与静脉一次用量相似,或略高于后者;1周后重复。根据病情可连续注射数周。Ito等给1例手术未能切除的PMM 病人腹腔注射DDP, 并联合应用了 尿嘧啶 和tegafur,取得了意想不到的效果:在术后223天腹块和腹水完全消失。但在第8个月后盆腔肿块复发;重新给予DDP和喜树碱,效果却不佳。Ma等则用加温持续腹腔灌注 ( continuous  hyperthermic peritoneal perfusion, CHPP)联合DDP局部注射,治疗PPM。 灌注初始DDP平均量为120mg/ml(81~166mg/ml),灌注流量1.5L/min,平均灌注量为5.1L(4~7L),灌注90分钟后,测量腹腔内三处温度分别为41.5℃、40.5℃和41.1℃。灌注液总DDP曲线下面积(AUC)为血浆DDP AUC的21倍,血浆DDP浓度则与全身用药时相仿。治疗过程中无明显局部不良反应,病人均能耐受CHPP。随访10个月,无1例因CHPP治疗而死亡。Park 等也有类似的报道。目前看来,CHPP不啻为治疗PMM的一个有效方法。
4 生物反应修饰疗法:
生物反应修饰剂(biological response modifier, BRM) 是体内自身的一些细胞和分子,能应答机体对内外环境的刺激,并参与维持机体内环境的稳定。BRM通过调动机体固有能力抵御和消灭肿瘤,成为当今治疗肿瘤的新模式。随着细胞工程和基因工程的进展,BRM在肿瘤治疗领域大有用武之地。
细胞因子:白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、 肿瘤坏死因子(TNF)等除能直接杀伤瘤细胞外,并能活化体内抗癌细胞, 或分泌抗癌效应分子,或维持免疫效应细胞增殖分化功能,可作为PMM的辅助疗法。
过继转移的免疫细胞:收集、分离癌性腹水中的淋巴细胞,在体外扩增,并诱导出具杀伤活性的淋巴因子活化杀伤细胞(LAK细胞),将之注入体内,有杀伤瘤细胞的作用。同时给予IL—2,可提高疗效。Tani等将淋巴细胞与病人自身恶性间皮瘤细胞混合培养,加以抗单克隆抗体和IL—2激活之, 生成细胞毒性T细胞(CTL)。激活的CTL对自身恶性间皮瘤细胞有高度细胞毒性作用。文献报道给2例PMM病人化疗的同时,腹腔内注射CTL作为辅助疗法,结果腹水消退,瘤块逐渐消失,改善了患者的生存质量。
[结论]
PMM为少见的腹膜恶性肿瘤,一向认为其预后很差, 迄今尚无规范化治疗方案,但这种状况有望改观。近年来,以手术为主,化疗、放疗、免疫治疗为辅的联合疗法已初见端倪。
对主诉慢性腹痛、腹胀的中、老年病人,特别是有腹水和(或)腹块者,经超声或CT检查证实腹腔内肿块或腹膜上有结节;腹水呈渗出性,腹水透明质酸显著增高;血清CA125上升, 应高度怀疑PMM。对这些患者应予以超声或CT引导下穿刺活检, 腹腔镜检查,甚至剖腹探查;在估计肿瘤扩散范围的同时,于脏层和壁层腹膜多处活检,取得足够组织,供病理检查和组织免疫或化学检查。多数PMM患者在确诊时,已难以手术完全切除肿瘤。 如无肠梗阻表现,应先给予2~3个疗程诱导性腹腔内化疗,以最大限度地减少肿瘤在肠管表面种植,为外科手术创造条件,并有助临床医生掌握肿瘤对化疗反应的资料。在诱导性化疗后2个月, 施行减瘤手术,切除病变腹膜,力求清除所有肿瘤组织。术中或术后早期应给辅助性腹腔内化疗,并配合放疗及BRM辅助治疗。 对术后肿瘤复发者,如条件许可应考虑再手术。
参考文献略
注:综述腹膜间皮瘤的治疗进展供参考,实际使用情况请结合临床病情及参考有关书籍文献。

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刘瑞廷
副主任医师
陕西省人民医院
普外一科,普外科
结直肠癌、胃癌等胃肠道肿瘤的诊治;甲状腺、乳腺疾病的诊断及外科治疗;腹壁及疝外科疾病的诊治... 更多
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