原创 肺癌中KRAS靶点的研究进展
2020年06月02日 【健康号】 汪春林     阅读 8367

肺癌中KRAS靶点的研究进展

肺癌中KRAS靶点的研究进展

RAS是人类基因中重要的原癌基因之一,通常认为其是控制细胞基本功能的鸟苷三磷酸酶大型家族的创始成员,也是表皮生长因子受体(EGFR)信号通路上的重要靶点。目前TAS基因主要有3种,分别是KRASNRASHRAS。目前人类癌症中约有17%~25%KRAS基因突变有关,突变后的KRAS通过细胞表面受体影响细胞信号转导,从而,持续激活下游RAS-RAF-MEK-MAPK细胞信号通路。与此同时,突变的KRAS蛋白难以采用传统抑制活性位点的方式设计特异性抑制剂,因此被称为不可靶向的药物靶点

KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因,发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第1213号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFRALK易位互不相容,而患者通常都有吸烟史。由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧,对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。
    近年来的研究越来越明确认定KRAS基因突变对NSCLC患者是一个不良预后因素。但针对KRAS基因突变的NSCLC患者仍没有较为明确的治疗方案。在研的各种治疗肿瘤的靶向药物中,只有少数是将KRAS作为靶点。从目前靶向药物研究现状来看,酪氨酸激酶受体抑制剂比较多,KRAS基因抑制剂还处于孵化阶段,目前针对KRAS基因突变的靶向药物基本均处于Ⅱ、Ⅲ临床研究阶段。

本次ASCO会议肺癌KRAS靶点的数据较少,几个数据展示给大家。一个是非小细胞肺癌中KRAS各亚型突变的比率图,其中G12CG12V\G12D是三种常见的,分别是40%19%15%期待以后会有跟多关于肺癌中KRAS靶向的精彩研究。

 

我们先来看一下AMG 510,这个针对老大难KRAS突变的药物。

试验共招募了76名患者,其中34名非小细胞肺癌患者。患者之前接受标准疗法期间或之后疾病进展,不包括活动性脑转移的患者。NSCLC队列包括在剂量递增(180 mg 960 mg)阶段的19名患者,以及接受目标期剂量(960mg)的15名患者。NSCLC队列中的4名患者停止治疗,与治疗本身无关。34名患者的中位年龄为67.5岁,女性占大多数(n = 18)。除3名患者外,其他所有患者的ECOG评分均为01;除5名患者外,其他所有患者均接受过2线或更多线的治疗。

试验结果如何?

23名患者进行的疗效分析显示,总体有效率为48%,疾病控制率为96%。而接受目标期剂量的13名患者中,总体有效率为54%,疾病控制率达到100%

在客观缓解的11名患者中,10名患者在5周之内出现缓解。在缓解的患者中,中位治疗持续时间为15.1周,在疾病稳定的患者中,中位治疗持续时间为10周。

副作用有哪些?

四分之三的患者在试验期间出现不良事件,35.3%有治疗相关不良事件,其中大多数是1/2级。没有发生4级或以上的严重或致命的治疗相关不良事件,并且没有患者因治疗相关不良事件而停止治疗。较为常见的不良事件是腹泻和恶心,3级毒性副作用包括2例腹泻和1例贫血。

 

 

 

MRTX849

20191028日,国际分子靶标与癌症治疗学研讨会(AACR-NCI-EORTC)中公布了KRAS G12C抑制剂MRTX849的早期临床研究数据,数据初步显示MRTX849可提升非小细胞肺癌NSCLC)和结直肠癌(CRC)患者的客观缓解率(ORR)并具有良好的安全性。

 

 

MRTX849是一种口服小分子抑制剂,是一款针对特定基因突变而不限癌种的靶向药,可以有效地对KRAS G12C突变体进行选择性抑制。在KRAS蛋白分子中,临近第12位密码子突变的半胱氨酸及分子开关II区域有一个可扩张的小“pocket”,抑制剂通过该位点将KRAS G12C蛋白不可逆地锁定在关闭状态,从而阻断KRAS信号传导。

 

该研究共入组了17例携带KRAS G12C突变的实体瘤患者,为达到临床效用,MRTX849的每日使用剂量从初始150 mg逐渐增加到1200 mg。研究结果显示,在12例可评估患者中有6例患有转移性NSCLC患者,其中3例产生应答(肿瘤缩小30%以上),总体疾病控制率高达100%ORR可达50%。这与KRAS G12C抑制剂AMG510在治疗NSCLC患者的临床数据相近。而在4例接受最大剂量1200mg600mgBID)的结直肠癌患者中,仅有1例产生应答,ORR25%,虽然缓解率整体数据要高于今年ESMO大会上发布的AMG510用于治疗CRC患者的数据(不足10%),但研究样本量偏小,目前还难以进行对比。

 


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