3.1 临床病理特征及诊断

3.1.1 MTC分型  根据是否具有遗传性，MTC可分为散发型和遗传型。前者最多见，国外资料约占MTC的75%～80%，多为中老年，女性稍多。后者较少见，为常染色体显性遗传病，国外资料约占MTC的20%～25%，发病年龄较散发型MTC提前10～20年左右，男女发病率无差异，一个家族中可同时或先后有多人患病。而国内资料均显示主要为散发型，遗传型极少见。遗传型MTC又分3型：①多发性内分泌腺瘤2A(MEN2A)：占所有遗传型MTC 80%，可同时发生MTC、肾上腺嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进。本组1例为此型。②多发性内分泌腺瘤2B(MEN2B)：无甲状旁腺疾病，以黏膜多发性神经瘤伴MTC和（或）肾上腺嗜铬细胞瘤为特点，可有马凡样体型，是遗传型MTC中恶性程度最高的类型。③家族非多发性内分泌腺瘤性MTC（familial medullary thyroid carcinoma，FMTC)：是MEN2A的一种变异类型，不伴有其他内分泌腺受累，MTC是其唯一的特征，是遗传型MTC中恶性程度最低的类型。福建省立医院基本外科黄东航

3.1.2 病因   转染重排(rearanged during transfection，RET）基因突变是MTC发病的主要分子病因学基础[2]，RET原癌基因突变后增强RET的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导细胞增生过度以至癌变。约95％的遗传型MTC和70％的散发型MTC是由RET基因突变引起。

3.1.3 症状  位于腺内型的MTC通常无特殊症状，仅表现为甲状腺内的结节。当肿瘤压迫或侵犯周围组织时可以出现相应症状，如声音嘶哑、吞咽困难、呼吸不畅等。也有少数出现慢性腹泻，多发生在肝脏广泛转移的患者中，为肿瘤细胞分泌的5-羟色胺、组胺、舒血管肠肽和前列腺素等生物活性物质所致。也可因肿瘤细胞分泌促肾上腺皮质激素或释放激素，出现柯兴综合征。

3.1.4诊断  术前确诊不易。MTC来源于分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞，因此血清降钙素可做为MTC的特异性肿瘤标志物，且其与瘤负荷密切相关[3]。本组26例术前测定血清降钙素25例高于正常，敏感性高达96%。但要注意，部分MTC患者术前降钙素水平不高，如联合降钙素基因相关肽检查可提高诊断率。髓样癌患者血清癌胚抗原（CEA）水平也常升高。本组20例测定CEA值，13例（65%）增高，敏感性低于降钙素。值得一提的是其中l例体检发现CEA明显高于正常值，PET-CT发现甲状腺肿块入院。细针穿刺细胞学检查（FNAC）用以明确MTC肿瘤组织的病理类型，是术前定性诊断最有效的方法之一，如能提取DNA，还可行RET基因突变分析。术中快速病理仍是MTC术中确诊的主要方法和决定术式的重要依据。

MTC转移特点：早期即侵犯甲状腺腺体内的淋巴管，并很快向腺体外的其他部位以及颈部淋巴结转移，也可通过血道发生远处转移（肺、骨、肝等），这可能与髓样癌缺乏包膜有关。 

3.2 治疗

3.2.1 手术治疗  手术是目前唯一可治愈MTC的方法。关于甲状腺原发灶的处理，如为遗传型MTC，由于其多灶性比例高达75％，且理论上遗传型MTC每个C细胞都有恶变的可能，应施行全甲状腺切除。对散发性MTC，如发现双侧病灶，施行全甲状腺切除没有争议。但当病灶局限于一侧腺叶，是否行全甲状腺切除则有争议。国外学者认为，MTC恶性程度较高，有腺内淋巴播散的可能，全甲状腺切除后复发率低，主张最佳术式是全甲状腺切除[4]。Ma[5]认为，对单发散发型MTC，处理原发灶时可行一侧甲状腺腺叶加对侧甲状腺次全切除术，可减少甲状旁腺功能低下及喉返神经损伤等手术并发症，而并不增加复发率及病死率。本组患侧腺叶+对侧次全切除术12例，术后2例对侧残余腺体复发,因此认为，随着术中保留甲状旁腺及保护喉返神经技术水平的提高，MTC以行全甲状腺切除为宜。

遗传型MTC家族中RET原癌基因突变者，90％以上会发展成MTC，故一旦检测RET阳性则需早期行预防性手术以提高疗效。一般认为甲状腺无病灶、降钙素正常者在6岁之前行全甲状腺切除术。当甲状腺有病灶，或有降钙素升高者或年龄>10岁时应行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫，不必行颈淋巴结清扫术。基因携带者在10岁前很少有颈淋巴结转移。自15岁起颈淋巴结转移率明显升高，因此当患者>15岁，有降钙素增高，或怀疑颈淋巴结转移者应行全甲状腺切除+中央区+双颈淋巴结清扫术。特别应注意的是MEN2综合征患者可伴有嗜铬细胞瘤，如处理不当常致术中突然死亡，故应先对嗜铬细胞瘤予以处理，再择期切除甲状腺和清扫淋巴结。

3.2.2颈淋巴结的处理  因MTC颈淋巴结转移较早，一般主张至少行双侧中央区淋巴结清扫。诊断确立时颈部中央区淋巴结转移发生率高达60％～80％。术前超声或术中视诊、触诊诊断中央区淋巴结转移的准确性有限，且再次手术并发症发生率较高。故多数学者主张，即使术前、术中未发现中央区淋巴结转移，初次外科治疗时也应预防性清扫颈部中央区淋巴结。本组颈部淋巴结转移率76％（32/42），其中中央区淋巴结转移率为62%（26/42）。即使是术前未扪及颈淋巴结肿大的23例中，术后病理证实中央区淋巴结转移率也达52%。对颈侧区淋巴结清扫的指征，目前尚有较大争议。西方多数学者主张仅当颈侧区淋巴结肿大时才行颈侧区清扫，部分学者主张即使颈侧区淋巴结无明显转移，若中央区淋巴结阳性，也应行同侧颈侧区淋巴结清扫[1]。Ito[6]认为，即使颈侧区无明显淋巴结转移，也宜常规行同侧颈侧区淋巴结清扫，可取得较低的无病生存率。至于颈侧区淋巴结清扫范围，一般认为应至少包括IIA、III、IV、V区。

3.2.3 术后残留、复发、转移病灶的发现和局部处理   为早期发现残留或复发病灶，所有MTC术后应常规监测血清降钙素和CEA。如术前降钙素与CEA有异常升高，术后长期随访中一直保持在正常范围内，预示预后很好；如出现降钙素与CEA升高，尤其是前者，可能出现复发与转移，应认真寻找病灶；也有部分患者虽降钙素异常升高，经仔细检查仍不能发现复发与转移病灶，但仍能长期隐性带瘤生存。颈部超声及CT、胸部增强CT、肝脏增强CT或MRI等对发现颈、胸、腹部的转移病灶有一定帮助。PET／CT对颈部、锁骨上和纵隔转移淋巴结探测的灵敏度和特异性均强于常规影像学检查

颈部复发病灶常需再次手术，甚至多次手术切除，多数尚能取得较好疗效[7]。本组11例复发，行2次手术8例，3次手术3例，除2例死亡外，余均生存。肺或纵膈转移如引起局部气道压迫或出血可考虑手术、外放射或射频消融。肝脏转移如较大或进行性增大或引起症状则需处理：单发或局限性病灶可手术切除，多发或弥散性病灶无法手术切除则可无水酒精注射、射频消融或化疗栓塞治疗。

3.2.4 外放射治疗  过去认为MTC外放疗无效。近年认为肿瘤侵犯甲状腺外组织术后切缘阳性，淋巴结外软组织外侵，广泛的纵膈转移引起食管、气管侵犯者可行外放射姑息治疗，虽不能提高总生存率，但可提高局部控制率。外放疗后再手术难度大，在外放疗前须确认患者已接受最佳手术治疗。

3.2.5 分子靶向治疗  范得他尼为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤始动因素RET酪氨酸激酶以及与肿瘤血管新生有关的表皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体，主要用于症状性或进行性的不可切除局部晚期或远处转移患者[8]。必须注意，该药并非对所有类型MTC有效，对部分散发非RET基因突变MTC和804号密码子突变所致MTC效果较差。

3.2.6 化疗  因MTC属APUD肿瘤，故治疗APUD肿瘤的药物，可用于MTC的治疗，常用的有阿霉素、5-氟脲嘧啶、多柔比星、氮烯咪胺等，多联合应用。研究表明，反应率在10%～20%，仅能达部分缓解，且持续时间短，故仅用作其他治疗无效的快速进展的有远处转移的MTC的姑息治疗。