原创 肠癌口服靶向药物呋喹替尼的适应症及常见不良反应处理
2019年05月15日 【健康号】 邱立新

肠癌口服靶向药物呋喹替尼的适应症及常见不良反应处理

肠癌靶向药贝伐珠单抗(安维汀) 2004年被FDA批准用于临床,2010年在国内上市使用。西妥昔单抗(RAS,BRAF野生型可用) 2004年被FDA批准用于临床,2006年在国内上市使用。贝伐珠单抗、西妥昔单抗目前都是肠癌的一线靶向用药,同时两者互为二线。都是静脉用药,必须联合化疗药物使用。靶向药物的使用,给患者的无进展生存期和总的生存期都带来了显著得延长。但是从上市的时间看,国内明显滞后于国外。那么有没有靶向药首先用于国内患者,使国内患者更先获益? 有的,就是呋喹替尼


历时12年研发的靶向药物呋喹替尼是三线使用的肠癌口服靶向药这也是针对中国病人的靶向药。肿瘤生长过程中,一个重要的任务就是要不断刺激新血管生成,而呋喹替尼的作用机制针对血管内皮生长因子受体(VEGFR),能有效阻止肿瘤内的新血管生成,从而控制肿瘤生长。这个是理论的数据,是否成功还要临床试验的验证。

2018年6月26日,呋喹替尼用于转移性结直肠癌治疗的Ⅲ期临床研究结果FRESCO在线全文发表于国际权威期刊《美国医学会杂志》(JAMA),这是最有说服力的说明


呋喹替尼  适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。PS:对于未使用过靶向药的患者,呋喹替尼的疗效更优推荐用法:每次5mg(1粒),28天为一疗程(治疗21天,停药7天)的治疗可与食物同服或空腹口服,需整粒吞服。建议每日同一时段服药,如果服药后患者呕吐,无需补服;漏服剂量,不应在次日加服,应按常规服用下一次处方剂量。(补充:呋喹替尼 1mg1粒的剂量用于出现副作用时的减量使用)。

呋喹替尼常见的严重副作用为血压、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、转氨酶升高等。

1  不良反应概述   呋喹替尼常见不良反应包括血液学毒性(转氨酶升高、血小板减少等)和非血液学毒性(高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力等)。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。

呋喹替尼不良反应类型与索拉非尼等小分子靶向药物一致;

高血压、蛋白尿和手足综合征是最常见的不良事件;

大部分不良反应是一过性或可逆的

2  一般不良反应

2.1  乏力

若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因,则应当用药治疗这些相关疾病(专家认同度>90%)。

一般支持治疗,如中药人参类扶正固本药,注意休息,保存体力等。

2.2  腹泻

CTCAE之腹泻分级

服用呋喹替尼期间如发生1/2级腹泻可服用黄连素片,必要时加上思密达口服;如发生3/4级腹泻,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级腹泻,可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg,第二次调整剂量至每日3mg,若每日3mg仍不耐受,则停药)。 


3  特别关注的不良反应

3.1  高血压

3.1.1  发生情况   

3.1.2  防治建议   美国国立癌症研究所(NCI)心血管毒性小组推荐,在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前,应当明确患者的基线血压;在治疗过程中,保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg。临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起血压升高,一般为轻到中度,多在服药后10天出现,常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化,如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整呋喹替尼剂量。如发生3/4级血压升高,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级血压升高,可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg,第二次调整剂量至每日3mg,若每日3mg仍不耐受,则停药)。对于高血压危象的患者,发生期间应停用呋喹替尼。 

3.2  蛋白尿

3.2.1  发生情况

临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起蛋白尿,当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。

3.2.2  防治建议   建议定期检查患者的尿常规,动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况,在最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量,之后每4周检查1次,发生蛋白尿时要及时就医。如发生≥2级的蛋白尿,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿,可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg,第二次调整剂量至每日3mg,若每日3mg仍不耐受,则停药)。 

3.3  手足皮肤反应

3.3.1  发生情况

手足综合征(手掌、足底红肿疼痛或指端红斑)是服用呋喹替尼后最常见的皮肤不良反应,通常为轻中度(1-2级)。1级 麻痹、感觉迟钝、感觉异 常、麻木感、无痛肿胀、 手足红斑或手足不适但不 影响正常活动;2级 伴疼痛的手足红斑和 肿胀,和/或影响日常活动的 手足不适;3级 湿性脱皮、溃疡、疱 疹、疼痛或导致患者不能工 作和正常生活的严重手足不适。

3.3.2  药物使用原则 1级手足综合征 维持原有剂量水平 并开始支持性措施以缓解症状;2级手足综合征 暂时停药,2周内恢复至≤1级,维持原有剂量水平;或临床医生根据患者情况降低一 个剂量水平;3级手足综合征 第一次出现,暂停用药;2周内恢复至 ≤1级的,需降低一个剂量水平到4mg 第二次出现,暂停用药;2周内恢复至 ≤1级的,需降低一个剂量水平到3mg 第三次出现,暂停用药;仍然无法耐受 的,需永久停药。

3.3.3 处理原则  避免手足摩擦、受压及接触高温物品。保持手足皮肤湿润或适当使用尿素霜或含绵羊油的乳霜, 有助减轻症状及病灶痊愈。症状严重者(尤其伴疼痛者)可使用烧伤止痛软膏等 帮助症状的缓解。

3.4  转氨酶升高及肝脏功能异常

呋喹替尼用药前需检测肝功能(转氨酶和胆红素,治 疗期间需常规监测肝功能,当患者在用药期间出现≥3级转氨酶升高或有临床指征时,应根据情况及时暂停、减量或永久停用本品,积极实施保肝处理并严密 监测肝功能,监测频率可增加至每周或每两周一次, 直至转氨酶恢复到1级或用药前水平。

3.5  出血 

临床医生用药时应密切关注出血风险,需常规监测患者的血常规及 凝血指标,尤其对在治疗期间服用抗凝剂(如华法林)的患者,需增加凝血指标如国际标准化比值(INR)的监测频率。一旦患者出现需要紧急医学干预的出血迹象,应考虑永久停用本品。对于本品用药前有潜在出血风险患者如活化部分凝血活酶时间(aPTT)或 凝血酶原时间(PT)超出1.5倍正常值上限、大手术后一个月内 等,应慎用呋喹替尼。对于存在严重活动性出血、活动性消化道溃疡的患者不建议使用本 品。


3.6 胃肠穿孔和瘘管形成


在本品治疗期间,需严密关注伴消化道浸润或既往有 胃肠穿孔病史的患者,如出现胃肠穿孔需立即永久停 用本品,并及时救治。胃肠穿孔往往伴有特征性的症 状,如突发的上腹部剧烈疼痛,呈持续性刀割样或烧灼样痛,很快扩散到全腹等


总结:嘱托患者


1.治疗初期的2周内,每天测血压3次(早中晚), 保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg,若血压升高,至心血管科就诊。降血压推荐采用ACEI及ARB,不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如维拉帕米和地尔硫卓)。

2.最初2个月内每2周检查1次尿常规,若尿蛋白2+,需查24小时尿蛋白定量,发生蛋白尿时,要及时肾内科就诊,之后每4周检查1 次尿常规。

3.每周复查血常规2次,如白细胞低于2.0*10^9/L,中性粒细胞低于1.0*10^9/L,血小板低于75*10^9/L,及时就诊;每两周复查肝肾功能电解质,若乏力明显请查甲状腺功能。

 4.服药期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦。手足都应避免接触高热和直接日晒,使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤;避免进食辛辣、刺激性食物。


总结


1.呋喹替尼为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要作用于VEGFR

2.呋喹替尼单药能将中位总生存延长,中位无进展生存延长

3.用于国人晚期肠癌三线及三线以上治疗是有效和安全的

4.说明书推荐的剂量为5 mg qd

5.最常见的3/4级不良反应:高血压、手足综合症、蛋白尿

6.常见的不良反应:高血压、蛋白尿、手足综合征、声音嘶哑、转氨酶升高、腹泻、血小板减少

7.发生1/2级不良反应时维持原剂量水平,3/4级不良反应时暂停呋喹替尼,待恢复至≤ 1级时下调一个剂量等级(次调整剂量至每日4mg,第二次调整剂量至每日3mg,若每日3mg仍不耐受,则停药)。

8.降血压推荐采用ACEI及ARB,不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如维拉帕米和地尔硫卓)

9.乏力明显时不要忘检测甲状腺功能

10.呋喹替尼联合化疗暂无循证医学依据

11.胃癌、非小细胞肺癌III期临床研究结果值得期待

12.对于未使用过靶向药的患者,呋喹替尼的疗效更优。



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