咖啡斑科普6:患有孤立性咖啡斑的儿童中患NF1的风险预测

作者：王智超医师；王慧静博士

作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科

门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊

工作：dr_wangzhichao (欢迎患者咨询，同时需注明真实姓名/电话/疾病)

CALM是1型神经纤维瘤病（NF1）的标志，其发病率为1/2000~1/2500。NF1的其它特征是皮肤褶皱雀斑，虹膜Lisch结节，神经纤维瘤，骨性病变肿瘤，如视神经胶质瘤和恶性外周神经鞘瘤。NF1是由NF1基因突变引起的。大约50％的NF1病例是在胎儿发育的早期由父母配子中新生杂合NF1基因突变获病，而其余的是家族性的遗传。

在2.7％的新生儿和28％的学龄儿童中检测到咖啡牛奶斑（Café-au-lait macules，CALMs）。在约1％的儿童和14％的成人中，CALM是多个的（≥3）。CALM通常是NF1出现的第一个临床特征。色斑有时在出生时就存在，但通常在婴儿早期至2岁之间发生。当有6个及以上最大直径在青春期前大于5 mm，青春期后大于15 mm的CALM是NF1的临床诊断标准之一。

CALM亦存在于其他遗传性疾病中，如Legius综合征，约有2％的患者有6个或更多的CALM，并且NF1基因检测为阴性。尽管Noonan综合征，构成性错配修复缺陷综合征和环状染色体等其他病症也可能与CALM有关，但CALM不是这些病症的主要特征。

虽然美国国立卫生研究院（NIH）确定了NF1诊断的完善标准，但由于临床症状是逐渐显现的，在没有阳性家族史的情况下，可能没有足够的证据来对NF1进行临床诊断。虽然 NF1基因检测对于诊断NF1是非常精准和敏感的，但在所有患有CALM的个体中使用分子手段成本过高，并且可用性因国家而异。因此，吉尔伯特以色列神经纤维瘤病中心的ShayBen-Shachar等人提出了一种诊断算法，可将具有孤立性CALM的个体分类为罹患NF1低风险或高风险人群。

先前已有研究表明了孤立性CALM在NF1诊断中的预测价值。一项针对110名患有孤立性CALM的个体的研究报告显示，尽管所有最终临床诊断为NF1的患者至少有6个CALM，但在研究结束时仍有23％的患者即使具有6个或更多CALM，仍未达到NF1诊断标准。因此，仅仅以CALM的数量为标准，不足以进行NF1诊断。

ShayBen-Shachar等人使用现成的临床数据生成的简单算法，可令医生能够在初诊时就将患有CALM的个体归入3个明确定义的风险组中的1个。

由于低风险组中儿童发生NF1的风险低于1％，相较于NF1分子诊断性能（超过95％的临床受累个体检测到引起疾病的突变），在神经病学/遗传/ NF1门诊中不继续追踪这些儿童是合理的。

具有6个及以上CALM的14个月和29个月以下的儿童分别具有86.8％和80.4％的患有NF的风险。除非通过分子检测确定了替代诊断（例如，Legius综合征），否则建议以符合完整临床NF1标准的方式随访这些儿童。

值得注意的是，在72个月（6岁）时不符合NIH诊断标准的孤立性CALM个体可能因为较轻微的NF1基因突变而患有NF1，例如涉及p.Arg1809氨基酸位置的错义突变，或在外显子17阅读框中特定的3碱基对缺失。

此外，不符合NF1诊断标准的个体可能具有体细胞NF1基因突变。这些患者可能表现出轻度或部分疾病表型，并可能无法在血液中检测到NF1突变。而且配子中也可能发生突变，这可能导致后代受累。二代测序技术可能可以更好地确定在轻度NF1中嵌合体的作用和频率。具有多个CALM的个体应该在接近成年时进行遗传咨询，评估将NF1传递给后代的风险。

但是，他们所提出的算法旨在预测常见形式NF1（非mosaic）的发生。鉴于可变表型，推荐对怀疑患有NF1但具有非典型或较温和表现的个体进行NF1和SPRED1分子分析。