原创 体外膜肺氧合(ECMO)期间抗凝de管理与监测
2020年05月05日 【健康号】 吕平

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体外膜肺氧合(ECMO)期间抗凝de管理与监测

武汉协和医院血管外科:陈云飞哈、喻成、Oevctbull、Lyu(吕平)


体外膜肺氧合(ECMO)期间抗凝de管理与监测


介绍


当传统的治疗方法不能达到预期的效果时,ECMO可能成为危重病人的一种挽救生命的治疗选择。ECMO在20世纪70年代首次开始使用。然而,在最初的试验中,ECMO使用的死亡率较高,因此只有少数中心采用了该系统。


2009年H1N1病毒爆发期间,ECMO被证明对许多危重病人有用,并重新受到人们的关注。这一时期是基于ECMO的治疗方法的转折点,此后许多三级医疗中心采用了ECMO治疗方法。


ECMO技术的新进展和更高效回路的发展使这一治疗方法得到越来越广泛地应用。在此次全球范围的抗疫期间,ECMO再次在世人面前展示出其重要作用。


目前,许多中心已采用ECMO作为那些需要呼吸和/或心血管支持的危重病人的最后治疗手段。全球ECMO的生产厂家仅有三家,即米国美敦力(Medtronic, Inc.)、 英国LivaNova PLC(理诺珐,ECMO 品牌为索林)和德国的迈柯唯(MAQUET),目前国内无一企业可以生产,这是由于颇高的技术门槛和其他因素制约。关于当前工作的ECMO系统的信息和统计数据可通过体外生命支持组织( Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)登记处获得。ELSO登记处成立于1999年,自那以后被ECMO中心广泛使用。ELSO登记处收集和分析来自ECMO中心的数据,并向有关各方提供这些数据。目前,ECMO支持是许多危重病人的最后治疗手段,其应用范围还在不断扩大。在ELSO注册中心的网站上更新了ECMO的现状。


近年来,体外心肺复苏(ECPR)已被应用于在院前和紧急情况下发生呼吸和心脏骤停的患者,取得了良好的效果。


许多令人满意的结果可能与ECMO技术的新进展和使用这种模式的医疗团队在医疗中心不断增加的ECMO经验有关。由于ECPR系统的成功应用,由于ECPR系统的成功应用,在不久的将来,ECPR将更广泛地应用于各种医疗紧急情况。可以预测,随着技术的进步将会带来更多先进的ECMO回路应用到实践领域,这反过来又将有助于为病人带来更好的结果。


ECMO的类型


目前在危重症护理实践中有两种类型的ECMO支持。这些是静脉-静脉(VV)和静脉-动脉(VA) ECMO,根据病人基础情况选择。VV ECMO用于呼吸衰竭患者,通过绕过患者肺的人工氧合器支持通气和氧合。通过放置于一根主静脉的套管,乏氧血被转流到ECMO回路,并通过氧合器后返回患者的静脉循环系统。VV ECMO无心脏支持功能。


VA ECMO用于需要呼吸和循环支持的患者。在VA ECMO中,患者乏氧的血液通过泵循环,绕过心脏。血液通过人工氧合器进行氧合,然后返回患者的动脉循环。在这种情况下,两个主要的套管被分别放置在一根主要的静脉和动脉。


ECMO氧合器


氧合器是ECMO回路的重要组成部分。它的功能就像一个人工肺,清除二氧化碳,使血液氧合。所以ECMO与呼吸机不同,呼吸机本身没有氧合血液的作用。


主要有两种ECMO泵:


滚柱泵和离心泵。滚柱泵已使用多年,目前正逐渐被离心泵取代。近年来,新一代的磁悬浮离心泵被开发出来,它们与滚柱泵一样高效,而且在恢复终末器官功能方面更有效。此外,带有磁悬浮的离心泵似乎能提供更好的短期和长期存活率。


滚柱泵可以部分或完全堵塞,而离心泵是无堵塞的。滚柱泵通过挤压滚道来推动血液前进。流量由冲程容积和每分钟转数(rpm)决定的。在离心泵中,流量取决于前负荷和后负荷。在这些类型的泵中,阻力与流量成反比。在滚筒泵中,管道中的血液在滚道中被压缩,这就导致了血液的机械损伤。这可能导致溶血和激活免疫系统。当使用离心泵时,应密切监测进出口压力,以防止气蚀、产热和溶血。用磁悬浮离心泵最不用担心溶血,因为对血液没有压力,血液是由泵马达产生的磁力推动的。



ECMO患者de监测


ECMO是一种极具侵袭性的治疗方式,因此需要密切监测以获得最佳疗效。由于该回路功能上的任何缺陷都可能导致严重事件,因此对患者和ECMO回路都要进行监测。与系统相关的并发症可能来自回路的任何部分。如血栓形成、空气栓子、氧合器/泵故障以及与插管相关的问题可能被列为回路并发症。对于患者来说,出血、感染和溶血是最常见的并发症。


在ECMO支持期间,出血和血栓并发症是发病率和死亡率的最大风险。根据ELSO的注册报告,血栓形成的并发症导致的回路更换率约为20%。


ECMO的另一个严重并发症是出血。它的发生可能是由于患者潜在问题的内在因素或治疗期间使用的抗凝药物。因此,考虑ECMO支持的患者应仔细评估出血的风险。出血可以发生在身体的任何部位,但颅内出血是最危险的。在2015年发表的一项研究中,32名新生儿接受ECMO支持治疗持续性肺动脉高压,该报道的颅内出血率为34%。


ECMO期间为什么需要抗凝?


ECMO支持仍然是某些危重病人生存的最后希望。然而,尽管近年来ECMO回路技术取得了巨大的进步,但我们离一个不需要抗凝的令人满意的回路设计还有很长的路要走。血液中的蛋白质在回路膜上积累,造成膜污染,导致凝血级联的激活,并产生血小板和白细胞聚集到膜表面的风险。一旦酶被激活,因子XII、补体成分、激肽/激肽结合蛋白和纤维蛋白原在凝血级联上被裂解,最终导致血栓形成。目前,许多ECMO氧合器中都使用了肝素包被膜,但这种方法似乎并不能完全消除凝血的风险。在实验动物研究中,在ECMO回路中加入一氧化氮释放聚合物改善了血小板的激活和消耗过程。一氧化氮从内皮细胞释放,防止血小板聚集。在ECMO回路中加入直接的凝血酶抑制剂,如阿加曲班(argatroban),并且回路涂以一氧化氮释放材料,进一步改善了家兔模型的凝血过程。


抗凝de管理与监测


由于ECMO过程中血栓的形成不是由单一因素引起的,因此解决这一问题具有挑战性。在该领域专家的帮助下,ELSO登记处发布了抗凝指南。


该报告提供了ECMO中心在ECMO过程中预防凝血的一般指南。然而,重点是每个病人接受一个特定的个体化抗凝治疗。目前,与抗凝治疗相关的并发症似乎正在增加,尤其是在年轻人和儿童患者中。这一趋势在世界范围内被观察到,强调了在ECMO实践中处理抗凝血措施的必要性。


因为上述原因,由于凝血和抗凝方案相关的并发症,ECMO患者需要密切监测和评估。在开始ECMO支持之前,获得完整的血细胞计数、PT/INR、APTT、纤维蛋白原、D -二聚体、活化凝血时间(ACT)、抗凝血酶活性(AT)、凝血弹性描记法(TEG)、血栓弹力图(ROTEM)是很重要的。结果将为患者提供一个基线,并有助于在ECMO治疗后期评估凝血参数。


几十年来,普通肝素(UNFH)作为首选抗凝血剂在许多ECMO中心被广泛使用。可以考虑直接使用凝血酶抑制剂。然而,由于缺乏监测方法和解毒剂,它们不是肝素的可行替代品。


肝素与抗凝血酶(AT)和组织因子通道抑制剂(TFPI)发生反应。结合UNFH的抗凝血酶(AT)在预防血栓形成方面比未结合UNFH的AT活性增加了1000。


肝素可诱导AT发生构象改变,使其更易与凝血酶结合,大大提升AT的抗凝作用。肝素与AT结合后,使AT与凝血酶迅速且稳定结合。肝素-AT-凝血酶复合物形成后,肝素从复合物上解离,再次与另一分子AT 结合而被反复利用。UNFH还增加了TFPI对Xa因子的亲和力至少2到4倍,并且可逆地失活了Xa因子的功能。然后,在UNFH的帮助下形成因子Xa-TFPI复合物,抑制因子VIII -组织因子复合物。一般情况下,肝素以50 ~ 100 U/kg静脉注射作为初始量,当激活凝血时间(ACT)达到300 s时,成人肝素剂量调整为7.5 ~ 20 U/kg / h。新生儿体内的抗凝血酶水平较低,因此他们的初始肝素剂量较高。ACT测试是一种非特异性的护理点评估方法,自20世纪70年代ECMO首次开始使用以来一直使用。在许多ECMO中心,ACT仍被广泛用于肝素滴注的剂量调整。在肝素输注过程中,ACT水平应保持在180 ~ 220 s之间。在ACT检测中,全血标本的使用受到血液中多种因素的影响,而血液中血小板活性的高低直接影响着检测结果。ACT测试不是评估肝素活性的特异性测试。近年来,抗Xa因子分析被认为是替代ACT和aPTT的可能方法。目前的观点是,抗Xa因子试验在调整肝素剂量方面可能优于ACT和aPTT。


在许多ECMO中心,抗Xa因子检测被纳入抗凝治疗方案。广泛接受的抗因子Xa值在0.3 ~ 0.7 IU/ml之间。市场上许多不同的抗Xa因子检测方法的实用性及其在评估肝素水平中的可变性在这一领域构成了一个潜在的问题。因此,缺乏标准化在很大程度上阻碍了这种测试的广泛接受。有学者认为,随着这项试验经验的增加和足够的标准化工作的达成,该试验将获得更广泛的接受和利用。


另一种用于监测ECMO患者肝素剂量的方法是aPTT法。一般来说,抗凝治疗的aPTT水平建议维持在1.5至2.5。aPTT在血液中的浓度随受试者年龄的变化而变化。因此,成人和儿童患者之间的水平是不同的。此外,还有不同的检测方法,这就使得aPTT难以作为ECMO患者抗凝治疗的唯一监测手段。


凝血弹性描记法(TEG)和旋转式血栓弹力图(ROTEM)测试全血凝固期间的弹性性能。这些检测通常用于评估患者在心脏和肝脏手术及创伤中的凝血状态。这些化验为病人输血的需要提供了一个快速的评估。然而,目前缺乏标准化阻碍了该方法的广泛采用。要将这些检测用于监测ECMO支持的患者,需要更多详细的研究。



在ECMO支持期间,纤维蛋白原水平和血小板计数也需要密切监测。根据当前的指南,在ECMO支持期间,血小板计数超过80.000个细胞/mm3和纤维蛋白原水平高于100 g/dL是可以接受的。然而,凝血管理应根据患者的需要进行个体化。在之前的研究中,低纤维蛋白原水平(平均115±13 vs. 较高水平的175.0±74.8, p = 0.009)和低血小板计数(平均37.4±18.3 vs. 较高水平的116.4±18.9, p = 0.005)被确定为罹患持续性肺动脉高压新生儿群发生颅内出血的风险因子。密切监测这些参数,并将纤维蛋白原水平和血小板计数维持在正常范围内,可以预防这种最致命的并发症。



展望未来


近年来,不同的研究着眼于各种设计的组织相容性ECMO膜。在膜表面涂覆天然和合成聚合物以及膜表面的内皮化是目前的两个研究领域。在一项研究中,采用单电子转移活性自由基聚合技术接枝聚合物刷用于聚甲基戊烯类膜。暴露于人血浆后,发现由于凝血时间的延迟,再钙化时间明显延长。暴露于人血浆后,发现由于凝血时间的延迟,再钙化时间明显延长(注:这句与上句重复了)。这种方法显著地阻止了血小板和白细胞在表面的结合。


健康的血管内皮组织在凝血过程中起着重要的作用。ECMO膜技术的最终目的是尽可能多地模拟健康的内皮组织。只有在那之后,人们才能期望克服ECMO治疗过程中遇到的无数凝血问题。组织工程的最新进展有望解决该领域遇到的一些问题。因此,可以将内皮细胞接种到聚丙烯膜中,并在附着后在膜上显示体外增殖。


另一项研究表明,二氧化钛覆盖的膜表面可以促进内皮细胞的附着,使单层内皮细胞得以发育,而这似乎不会对氧化过程产生任何不良影响。


新的耐用的和生物相容性的ECMO泵系统已在一个大型动物模型上成功地完成了测试,轴承周围没有血栓形成。


相信随着科技进步,未来ECMO的临床实践将比现在简单得多,也更安全。然而,将动物实验转化为人类使用并非一条坦途捷径。


结论


ECMO仍然是许多危重病人生存的希望。然而,ECMO治疗也有其自身的缺点。这些缺点不仅来自于治疗模式的性质,这是一种高度侵袭性的程序,而且来自于这些病人病情危重,对传统的治疗没有反应的事实。与ECMO治疗相关的另一个重要的潜在问题是凝血风险和治疗期间需要抗凝。抗凝治疗有严重出血并发症的风险。ECMO患者抗凝治疗的经验和技术相对有限。尽管最近在ECMO回路方面取得了令人鼓舞的技术进步,并且有大量关于不断扩大的ECMO临床实践的出版物,但实现最佳护理仍有很长的路要走。


TIPS: 儿科ECMO


我们希望随着各种ECMO实践经验的收集、发布和分析,对于类似病例将出现统一的治疗方法,将医疗中心之间的差异最小化。此外,随着ECMO回路技术的发展,更高效、用户友好和更少的错误倾向的仪器将在危重症护理专业人员的处置,以达到不断增加的质量指标在护理。



此外,随着ECMO回路技术的发展,危重症护理专业人员将会使用到更高效、用户友好和更少的错误倾向的设备,并达到不断增加的护理质量标准。



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