摘要

门静脉血栓是肝硬化常见并发症，现结合近期《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》，分析肝硬化门静脉血栓领域存在的一系列分歧，指出临床抗凝治疗面临的困难与挑战，为临床进一步探索肝硬化门静脉血栓的规范管理提供参考。






门静脉血栓（portalveinthrombosis，PVT）是肝硬化最常见并发症，发病隐匿，常在体检或肝癌筛查过程中偶然被发现[1-2]。不少研究结果表明PVT可增加肝硬化患者出血率、内镜下急性出血控制失败率、再出血率及出血后的6周病死率，并会明显增加肝移植的手术难度、术后并发症发生率及病死率[1-4]。因此，不少专家提出肝硬化PVT应当积极治疗[5]。近年来的研究结果显示抗凝、经颈静脉肝内门体分流术（transjuglarintrahepaticportosystemshunt，TIPS）可促进门静脉再通[1，5-6]。但由于肝硬化患者出血与血栓风险并存，且部分肝硬化PVT可自行消退；同时对抗凝导致出血等并发症风险增加的恐惧，常常导致临床医生选择不治疗肝硬化PVT[7]。因此对于肝硬化PVT患者究竟哪些人群需要治疗、何时启动治疗、选择何种方式治疗缺乏统一认识。近期中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组基于最新的研究证据，组织国内相关专家制定了《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》，首次系统阐述了肝硬化PVT的流行病学、危险因素、影像学检查、诊断、病情评估和治疗策略，对进一步规范肝硬化PVT的临床诊疗实践具有重要指导意义[1-2]，但肝硬化PVT的抗凝治疗仍面临不少困惑与挑战。




1、PVT是否影响肝硬化患者的预后


尽管不少的回顾性或前瞻性研究、荟萃分析结果显示PVT可能增加肝硬化患者远期死亡、出血、腹水、急性肾损伤和肝移植术后死亡的风险，但需要注意的是这些研究存在一定的缺陷[8]：（1）研究人群的异质性大：肝硬化PVT的分期、严重程度与范围对预后的影响有显著差别，但不少研究在评价PVT对肝硬化预后的影响时，没有根据PVT的分期、严重程度与范围等进行评估，在某些研究中部分或分支PVT病例被排除，而某些研究又将部分性和阻塞性PVT病例纳入；（2）回顾性研究为主：尽管共识意见参考并分析样本量大且有代表性的原创性研究和荟萃分析结果，但我们需要注意这些发表的荟萃分析结果，可能是在没有随机化的情况下，将选择治疗的队列数据与未选择治疗的队列数据相结合，加剧了患者选择的偏倚风险[9-10]。近期来自国内的研究结果显示在急性失代偿期肝硬化患者中，PVT的存在并不增加患者1年病死率[11]。因此未来仍需要设计良好的前瞻性对照研究进一步明确PVT对肝硬化患者预后的影响。《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》提出了评估肝硬化PVT的分期、严重程度及转归的标准[1-2]，有利于在今后的研究中统一诊疗标准，克服既往研究中的缺陷，减少偏倚风险。



2.如何早期识别肝硬化PVT人群


肝硬化PVT的风险因素除了与门静脉血流速度降低、局部血管损伤、易栓症有关外[1-2]，更主要与肝硬化患者的凝血功能处于不稳定、不安全的平衡有关。一方面肝硬化患者由于肝功能减退，凝血谱紊乱，表现为血小板及凝血因子减少，易于出血；但另一方面又存在抗凝蛋白（如抗凝血酶III、蛋白S或蛋白C）的减少，以及促凝因子（如凝血因子VIII或vonWillebrand因子）的增加，尤其是FVIII/PC比值增高可反映肝硬化高凝状态[12-13]；同时肝硬化患者对血栓调节蛋白的抗凝作用存在抵抗性，也可增加肝硬化血栓形成风险[14]，再加上感染、肾功能不全等因素则进一步增加血栓形成风险。因此凝血酶原时间、国际标准化比值、血小板计数等传统的监测凝血功能的参数，对于预测肝硬化患者出血与血栓形成方面的价值非常有限[15]。目前尚缺乏精准预测肝硬化PVT风险的模型。有研究结果显示旋转式血栓弹力测定、血栓弹力图和凝血酶生成测定等可全面监测凝血功能[16-17]，但其在预测肝硬化PVT风险方面的价值还需进一步研究。肝硬化患者来自门静脉、腹腔及肠道的炎症也是增加门静脉血栓形成风险的重要因素[1-2]。一方面肝硬化患者常伴有高水平的肠源性内毒素，可增加门静脉系统的凝血酶生成能力与血小板的高活性，促进血栓形成[18]；另一方面炎症区域激活的中性粒细胞胞外杀菌网络可直接增加血栓形成风险。“上海共识意见”首次明确提出门静脉、腹腔及肠道炎症可能是肝硬化门静脉血栓形成的重要危险因素[1]。近期Huang等[19]、Nery等[20]先后发现肝硬化PVT患者白细胞介素-6水平明显升高，并在矫正非选择性β-受体阻滞剂的应用、饮酒史、门体侧支循环建立、食管静脉曲张≥2级、腹水、终末期肝病模型评分≥13和脾大等混杂因素后，多因素Cox回归分析结果显示白细胞介素-6水平高于5.5pg/ml和淋巴细胞计数低于1.2×10⁹/L是门静脉血栓形成的独立预测因素[20]。上述研究对于早期如何识别肝硬化PVT风险人群有重要指导意义，未来仍需要更多的前瞻性研究以探讨肝硬化PVT的早期识别标志物。



3.失代偿期肝硬化PVT患者是否应进行抗凝


失代偿期肝硬化患者PVT患病率为8%～25%，显著高于代偿期肝硬化患者（<1%)。代偿期肝硬化PVT患者，促凝因子和抗凝因子之间的平衡相对稳定，而失代偿期肝硬化PVT患者，促凝与抗凝之间的平衡非常脆弱，是否应该进行抗凝治疗目前争议较大。赞成抗凝治疗的专家认为：（1）失代偿期肝硬化患者体内合成的抗凝因子如蛋白C和S减少，促凝因子如VIII因子、凝血酶、组织因子和血管性血友病因子增加，总体导致血栓前状态；（2）尤其是在静脉曲张出血患者中，PVT的存在是5d治疗失败（定义为再出血、无法控制的出血或死亡）的重要独立预测因素；（3）尽管移植前肝硬化PVT不影响等待移植患者的病死率，但显著增加移植后病死率；（4）现有证据显示抗凝治疗不增加肝硬化患者的不良后果：失代偿期肝硬化PVT患者进行抗凝治疗不仅仅促进门静脉再通，还可降低进一步失代偿率和病死率，并可能带来潜在的额外益处，如降低肠道细菌移位及促炎细胞因子水平等[7]。而反对抗凝治疗的专家认为[8]：（1）目前还没有充分的证据表明抗凝治疗可导致更高的PVT完全再通率：一方面肝硬化PVT尤其是部分阻塞患者存在较高的自发性再通率，另一方面已发表的支持抗凝治疗提高PVT再通率的研究存在纳入证据质量低及发表偏差的影响；（2）肝硬化PVT增加病死率和降低移植率可能只是历史上供体选择和手术技术的问题，而目前随着手术技术的进步已得到改善；（3）失代偿期肝硬化PVT患者抗凝治疗的额外风险不清楚：现有的支持抗凝的证据主要来自代偿期肝硬化PVT患者，这类人群应用抗凝治疗未见出血风险增加，但在失代偿期肝硬化PVT患者中的风险尚不明确；（4）目前缺乏可靠的方法来评估抗凝治疗对失代偿期肝硬化患者是否有效：研究结果显示国际标准化比值、抗Xa7对于监测维生素K拮抗剂及低分子肝素的抗凝效果不可靠,尤其是在失代偿期肝硬化PVT患者中如何监测尚无可靠方法；同时一旦启动抗凝治疗何时停止更不清楚，有报道认为部分患者停药可能导致血栓快速再形成。因此在失代偿期肝硬化PVT患者中是否进行抗凝治疗，还需要更多的高质量循证医学证据。“上海共识意见”强调抗凝治疗的主要适应证为急性症状性肝硬化PVT、等待肝移植、合并肠系膜静脉血栓形成的肝硬化PVT患者，尤其是对于有肝移植需求的肝硬化PVT患者，抗凝治疗的目标在于保持门静脉通畅，阻止血栓进展或延伸至肠系膜静脉[1-2]。非急性症状性PVT是否抗凝应进行个体化评估，可根据PVT的严重程度、范围和动态演变，酌情考虑是否采取抗凝药物治疗；而对于伴有近期出血史、重度胃食管静脉曲张、严重血小板减少症的肝硬化PVT患者应暂缓抗凝[1]。



4.如何选择肝硬化PVT抗凝治疗药物


目前肝硬化PVT常用的抗凝药物包括维生素K拮抗剂、肝素及新型直接口服抗凝药物[1]。选择何种药物抗凝，需要根据患者的疾病阶段、严重程度、药物的经济效益比来确定。代偿期肝硬化PVT患者使用华法林、低分子肝素和直接口服抗凝药物通常安全有效，但失代偿期肝硬化PVT患者存在凝血酶原时间、国际标准化比值延长，血小板减少，如何监测药物的安全性是临床面临的困境，同时失代偿期Child-PughC级肝硬化患者应用直接口服抗凝药物的安全性和疗效尚需进一步评估[1]。因此未来仍需加强如何早期预测、有效监测肝硬化PVT抗凝治疗中的出血风险,旋转式血栓弹力测定、血栓弹力图和凝血酶生成测定能否作为有效的监测与评估手段尚需更多的证据。



5.如何确定肝硬化PVT抗凝治疗的疗程


关于肝硬化PVT抗凝治疗的疗程仍存在争议，比较一致的共识是肠系膜静脉血栓或既往有肠缺血或肠坏死、等待肝移植、存在遗传性血栓形成倾向的肝硬化PVT患者，需要长期抗凝治疗[1-2]。但对于上述情况以外的非症状性肝硬化PVT，启动抗凝治疗获得门静脉再通后需要继续抗凝治疗多长时间、停药的指征是什么，尚未达成共识；对于抗凝治疗后门静脉未再通的患者，抗凝治疗多长时间可确定为抗凝无应答，亦缺乏相应的证据；对于抗凝治疗成功后的病例停药后是否会复发也需要定期监测。因此进一步探索抗凝治疗的疗程，明确停药指征，亦是临床肝硬化PVT抗凝治疗过程中亟待解决的问题。



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参考文献
[1]中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组.《肝硬化门静脉血栓管
理专家共识（2020年,上海）》[J].中华消化杂志,2020,40(11):
721-730.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20201112-00612.

[2]XieWF,WangJY,LiuYL,etal.Consensusformanagementofportal
veinthrombosisinlivercirrhosis(2020,Shanghai)[J].JDigDis,2021.
DOI:10.1111/1751-2980.12970.

[3]AmitranoL,GuardascioneMA,MangusoF,etal.Theeffectivenessof
currentacutevaricealbleedtreatmentsinunselectedcirrhoticpatients:
refiningshort-termprognosisandriskfactors[J].AmJGastroenterol,
2012,107(12):1872-1878.DOI:10.1038/ajg.2012.313.

[4]CeriniF,GonzalezJM,TorresF,etal.Impactofanticoagulationon
upper-gastrointestinalbleedingincirrhosis.aretrospectivemulticenter
study[J].Hepatology,2015,62(2):575-583.DOI:10.1002/hep.27783.

[5]HanGH,QiXS,HeCY,etal.Transjugularintrahepaticport