首个一线免疫王炸组合疗法将晚期肝癌1年生存率飙升至67.2%！

2020年5月29日，罗氏旗下基因泰克公司宣布，美国FDA批准其重磅PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）联合抗血管生成药贝伐珠单抗(Bevacizumab，Avastin)，用于一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者（基于IMbrave150研究）。这是目前唯一获得FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌的癌症免疫治疗方案。也是十几年以来，与标准治疗药物索拉非尼（Sorafenib）相比，首个改善患者总生存期和无进展生存期的治疗方案。它有望改变肝癌患者的一线治疗范式。

肝癌一直都是横亘于中国人心无法抹去的伤痛！据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过一半的肝癌患者。更不幸的是，多数国内肝癌患者在确诊时早已处于中晚期，此时失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。通常对于部分无法手术切除的晚期肝癌患者，主要的治疗手段包括：放射治疗、局部消融治疗、介入性肝动脉化疗栓塞（TACE）及系统治疗。系统治疗一直是晚期肝癌治疗的重要阵地，除了以化疗、靶向治疗为主，就在今年3月4日，我国自主研发的免疫检查点抑制剂——卡瑞利珠单抗获批晚期肝癌适应症，标志着中国首个肝癌免疫疗法的到来。不过，由于免疫过程和肿瘤微环境的复杂多变性，多种机制的共同作用影响免疫检查点药物（PD-1/PD-L1抗体）的疗效。在单药免疫治疗中，虽然O药和K药的效力较高，并已被FDA批准，但是单药免疫治疗未能改善患者的OS，因此对肝癌患者的疗效十分有限。

目前肿瘤治疗的大格局并不仅仅是单枪匹马的作战，联合治疗已经成为主流趋势，如双免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点联合放化疗、免疫检查点联合抗血管生成药物等。

接下来我们一起学习改变无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者治疗方案的IMbrave150研究。

IMbrave150研究

IMbrave150是一项在全球多中心III期临床研究，旨在评估阿特珠单抗+贝伐珠单抗对比标准治疗用于不可切除肝细胞癌患者一线治疗的疗效和安全性。2019年ESMO-ASIA大会上，IMbrave 150研究公布的结果显示，与索拉非尼相比，对阿特珠单抗+贝伐珠单抗可显著改善晚期不可切除肝细胞癌患者的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），联合组和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和13.2个月（HR=0.58，P=0.0006），中位PFS分别为6.8个月和4.3个月（HR=0.59，P＜0.0001），疾病进展和死亡死亡降低41%。会议中公布了患者报告结局（PRO），从患者角度评估了联合治疗的临床获益。患者按2：1比例随机分配接受阿特珠单抗1200mg静脉注射+贝伐珠单抗15mg/kg静脉注射，每３周一次，或索拉非尼400mg口服，2次/日，直至无临床获益或出现不可接受的毒性。治疗前，患者完成EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-HCC18 问卷，治疗期间每3周一次，治疗停止或疾病进展后每3月一次。预先设定的次要终点是患者报告的生活质量（QOL）、机体功能、至恶化时间（连续2次评估显示自基线下降≥10%或评估后3周内死亡）。预先设定的探索性分析包括关键性的PROs中有临床意义的变化（超过基线10%）的TTD和患者比例。

研究试验数据

1.  联合治疗组中位OS尚未达到，索拉菲尼组中位OS为13.2个月（10.4个月~NE）。

2. 与索拉非尼组相比，联合治疗组患者的死亡风险降低42%（风险比为0.58），同时使疾病恶化或死亡风险降低41%（风险比为0.59）。

3. 与索拉非尼组相比，联合治疗组还能延缓患者报告生活质量发生恶化的时间（11.2个月 vs 3.6个月）。

4. 联合治疗组肿瘤的ORR达到27%，其中CRR达6%。

5. 联合治疗组中位PFS为6.8个月，明显长于索拉非尼组的4.3个月。

6. 根据使用RECIST 1.1标准进行的独立评估，与索拉非尼组相比，联合治疗组的ORR更高（27％ vs 12％）。使用HCC mRECIST标准进行组合的ORR接近3倍（33％ vs 13％)。

2020年5月14日国际权威杂志《NEJM（新英格兰杂志）》上公布的III期试验IMbrave150的完整数据中，揭晓了备受瞩目的患者12个月生存率（12 Month OS%）数据：T+A组患者12个月生存率，达到67.2%！这一数据，也成功突破了不可切除肝癌一线治疗生存期的瓶颈。

OS：联合治疗组的OS显著较长；在联合治疗组中，6个月和12个月时的估计生存率分别为84.8%和67.2%，在索拉非尼组中，分别为72.2%和54.6%。

PFS：与索拉非尼组相比，联合治疗组的PFS显著较长（中位数，6.8个月vs. 4.3个月；在联合治疗组和索拉非尼组中，6个月时的无进展生存率分别为54.5%和37.2%。

客观缓解率（ORR）：根据利用RECIST 1.1的独立评估结果（P＜0.001），在联合治疗组和索拉非尼组中，证实的客观缓解率分别为27.3%和11.9%；根据针对肝细胞癌的mRECIST评估时（P＜0.001），分别为33.2%和13.3%。联合组中有18例患者（5.5%）达到完全缓解（CR），索拉非尼治疗组没有患者达到CR。在联合治疗组和索拉非尼组中，疾病控制率（DCR）分别为73.6%和55.3%。

至生活质量恶化的时间：联合治疗延迟了患者报告的中位生活质量恶化时间（联合治疗组11.2个月vs.索拉非尼组3.6个月）、中位躯体功能恶化时间（13.1个月vs. 4.9个月）和角色功能恶化时间（9.1个月vs. 3.6个月）。

安全性：接受了至少1剂联合治疗的329例患者中的56.5%和接受了至少1剂索拉非尼治疗的156例患者中的55.1%发生了3级或4级不良事件。联合治疗组中15.2%的患者发生了3级或4级高血压。然而，其他高级别毒性作用罕见。

在今年年初的欧洲肝脏研究学会（EASL）肝癌峰会上，IMbrave150试验中国亚组的数据，也提示T+A可能会更适合中国患者的治疗。这项分析中包括了194例中国患者，极具说服力！
    下图中所示，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS的HR值为0.44，这表明免疫联合治疗方案较索拉非尼方案仍能够显著降低死亡风险56%。而且患者6个月生存率达到86.6%，这意味着疗效比试验整体人群更出色！

阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法打破了晚期肝癌一线治疗的僵局，与标准疗法索拉非尼相比，OS和PFS均有显著延长。而且此试验中的缓解持续时间还没达到，甚至有不少患者达到CR，即肿瘤完全消失，这样的结果可以称得上“惊艳”。这也凸显了免疫治疗的优势——一旦有效，往往长期有效。可以说给肝癌的治疗史翻开了全新的一页。