柳叶刀神经病学2017年5月15日最新发布依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化症患者的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验。

中国医学科学院北京协和医院神经科李晓光编译北京协和医院神经科李晓光

背景：在先前肌萎缩性侧索硬化症（ALS）III期临床试验中，依达拉奉与安慰剂相比，修订后的ALS功能量表评分（ALSFRS-R）并未显示有显著性差异。事后分析这些数据表明，符合特定的入选标准，经El Escorial修订标准定义诊断的明确的或可能的ALS早期患者，会显示出较全部研究人群有更大的疗效。我们的目的是证实这一事后分析的结果，并评估III期试验依达拉奉的安全性和有效性，侧重满足事后分析纳入标准的早期ALS患者。

方法:在这项III期、随机、双盲、平行对照研究中，患者年龄在20-75岁，日本ALS严重程度分类为1或2级，在所有12项ALSFRS-R至少有2分，用力肺活量为80%或更高，根据El Escorial修订标准为明确或可能的ALS，病程2年或更少，从日本地区31家医院招募。在随机化分组之前符合条件的患者ALSFRS-R评分在12周观察期减少1-4点。符合所有标准的患者随机分配1:1接受60毫克静脉注射依达拉奉或静脉盐水安慰剂，6个疗程（每个疗程4周，2周用药，2周停药）总治疗时间为24周。在第1疗程中，研究药物或安慰剂每日给药一次，为期14天，在随后14天内不用药。在第2疗程和此后，研究药物或安慰剂为期14天的时间给药10天，然后一个为期2周的无药期。包括评估结果的参与者和调查人员均被屏蔽治疗分配情况。主要疗效终点为随机分组后ALSFRS-R评分从基线至24周的变化（或停药，如果这是第三疗程后）。所有接受至少一种治疗输液的患者，主要结果进行至少一个基线后评估，并到第三疗程结束。在第6疗程结束，缺失数据的患者，按最后观察结转（LOCF）方法，让患者至少完成第三疗程。所有接受过至少一种治疗输液的患者均进行了安全性评估及至少有一项基线后评估。这项试验在ClinicalTrials.gov登记为nct01492686。

结果:2011年11月28日至2014年9月3日，筛选了213名患者，并招募了192名潜在参与者。其中137例患者完成观察：69例随机分配接受依达拉奉治疗，68例随机分配接受安慰剂。68例患者使用依达拉奉和66例使用安慰剂者纳入疗效分析。主要转归为ALSFRS-R评分的变化，依达拉奉组-5·01（SE 0·64）和安慰剂组-7·50（0·66）。最小平方平均组间差异为2·49（SE 0·76，95%CI 0·99-3·98；P=0·0013），偏向依达拉奉。58例（84%）接受依达拉奉治疗的患者和57例（84%）接受安慰剂治疗的患者出现治疗相关的不良事件。11（16%）例使用依达拉奉和16例（24%）使用安慰剂组出现严重不良反应事件。1例（1%）接受依达拉奉患者和4例（6%）接受安慰剂治疗的患者因为有不良事件（依达拉奉组有一例吞咽困难，在安慰剂组有一例呼吸困难，两例呼吸系统疾病和一例皮疹）退出。

结论：事后分析先前III期临床试验时，依达拉奉组与安慰剂相比，小部分符合研究标准的ALS患者显示ALSFRS-R评分下降更小。没有迹象表明依达拉奉对不符合研究标准的所有ALS患者有效。

李晓光大夫的解读：

准备使用依达拉奉的患者应该符合以下条件：

1，年龄在20-75岁

2，在所有12项ALSFRS-R中每项至少有2分

3，用力肺活量为80%或更高

4，根据El Escorial修订标准为明确或可能的ALS

5，病程2年或更少

6，ALSFRS-R评分在12周观察期减少1-4分