虽然免疫治疗这两年在肺癌中的应用越来越广泛，但靶向治疗的地位仍无法撼动。在2022年第一版NCCN指南中，对靶向治疗章节做了不少更新。新版指南推荐对转移性 NSCLC 进行更广泛的分子检测。除了经典靶点外，也应注意新兴生物标志物的检测。

指南推荐的经典靶点包括——

EGFR 19 外显子缺失突变（Del19）或 L858R 突变，EGFR S768I，L861Q 和/或 G719X 突变，EGFR 20 外显子插入突变（EGFR ex20ins），KRAS G12C 突变、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突变、NTRK1/2/3 融合、MET14跳跃突变、RET 重排和 PD-L1。

指南推荐的新型靶点包括——

高水平 MET 扩增和 ERBB2（HER2）突变。

今天重点讲讲HER2突变及针对这个靶点的药物。

HER2是一个常见的致癌基因。很多癌种方面都有过度表达，比如胃癌、乳腺癌等。15%-25%的新发乳腺癌患者具有HER2基因扩增或蛋白质过度表达。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性癌，与HER2正常乳腺癌相比预后更差。同样，也有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性。在肺癌中，HER2突变属于罕见突变，约占非小细胞肺癌的2％-4％，主要见于女性、不吸烟及肺腺癌患者。

在2022年肺癌NCCN指南中新增 T-DM1 和 T-DXd 两个抗体偶联药物（ADC）的治疗推荐。

1.T-DM1

T-DM1是一款抗体-药物偶联物，将抗HER2单抗药物赫赛汀和化疗药物美登素偶联，这种偶联结构使药物在肿瘤细胞局部释放，发挥抗肿瘤作用。美国一项研究显示，T-DM1 治疗 18 例 HER2 突变 NSCLC 患者的 ORR 达到 44%；T-DXd 治疗 91 例 HER2 突变 NSCLC 患者的 ORR 达到 55%，中位反应持续时间（DoR）9.3 个月，中位 PFS 8.2 个月，中位总生存（OS）17.8 个月，数据都很亮眼。

2.T-DXd

T-DXd又称DS-8201，是一种新型抗HER2抗体偶联药物（ADC），由抗HER2人源化单克隆抗体与DXd组成，抗体部分氨基酸序列与曲妥珠单抗相同，DXd比伊立替康具有更高的抗肿瘤活性，T-DXd的肽连接子在血浆中稳定，粘附于肿瘤细胞和内化后，肽连接子被溶酶体酶裂解而释放出DXd。此外，T-DXd对于邻近HER2阳性肿瘤细胞的HER2阴性细胞也具有作用。与TDM-1相比，T-DXd具有更高的药物抗体比，更有效地输送到表达HER2的肿瘤细胞。

DESTINY-Lung01研究显示，T-DXd后线治疗HER2突变阳性非小细胞肺癌患者的ORR可以达到61.9%，中位PFS为14个月，均高于前面的药物。

T-DM1已在国内上市，但目前CSCO指南推荐用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，在肺癌中没有推荐，而T-DXd则还未在国内上市，目前不少临床试验在开展中。