导语

以下文章对《2019年欧洲风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南》指南进行简要解读。

《2019年欧洲风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南》于2019年6月发表在AnnalsoftheRheumaticDiseases杂志上（表1）。该指南对治疗目标、治疗策略、用药方案等进行了更新，每一项推荐均给出证据等级、推荐等级及同意率（证据级别由高到低分为1~4级，推荐级别由高到低分为A~D级），以下对该指南进行简要解读。

表12019年欧洲风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南项目






指南包括治疗目标、治疗药物、系统受累及共存疾病4个方面。首先，SLE目前尚无广泛认可的治疗目标。此次指南中提出了完全缓解的定义（表2），这在临床实践中很难实现，更现实的替代目标是低疾病活动度，有研究表明，低疾病活动度在减少器官损伤累积、预防复发等方面与缓解相当。除此之外，狼疮国际协作组也提出了系统性红斑狼疮缓解期定义（DORIS）缓解标准（表2），按严格程度从严到宽排序为2019年EULAR完全缓解标准>DORIS停药缓解标准>DORIS带药缓解标准>EULAR低疾病活动度，主要在激素剂量及医生整体评估（PGA）评分方面有差异。除整体治疗目标外，指南还明确了LN的治疗目标，与2012年LN缓解定义类似，并增加了达到完全缓解的时限（12~24个月）。同时，指南中还提到，在评估LN的疗效时，尿蛋白的改善（<0.8g/d）比血尿消失更为重要。

表22019年EULAR缓解及低疾病活动度与DORIS缓解定义的比较


注：DORIS：系统性红斑狼疮缓解期定义；PGA：医生整体评估；BILAG：不列颠群岛狼疮评估组评分；ECLAM：欧洲共识疾病活动度评估

在治疗药物方面：



①主要更新内容是羟氯喹。既往推荐的羟氯喹最大剂量为6.5mg/kg，而此次指南认为5mg/kg以下眼底沉积风险最小。关于羟氯喹的适宜剂量目前存在争议。然而确定的是羟氯喹最大日剂量为400mg。既往多采用理想体质量计算（对于肥胖人群，理想体质量小于实际体质量），而欧美肥胖人群比例更高，改为实际体质量计算后，推荐的单位剂量会相应下降。亚洲人群，尤其女性普遍体质量偏低，5mg/kg剂量通常为200~300mg/d，低于目前实际应用剂量，5mg/kg剂量在中国人群中的疗效以及视网膜安全性有待进一步探索。



②在激素应用方面，维持治疗激素剂量应尽可能小，如不能达到理想剂量（泼尼松≤7.5mg/d），应考虑免疫抑制剂或生物制剂等药物辅助激素减量。2019年指南在补充材料中提到对于SLE重度活动或危及脏器功能时，均给予激素冲击治疗，续惯泼尼松0.5~0.7mg/kg，建议避免起始泼尼松1mg/kg或其他等同剂量激素。



③生物制剂是近年来的突破与热点，贝利尤单抗作为第一个在SLE领域获批的生物制剂有助于维持病情稳定，减少激素用量；持续疾病活动（SLEDAI>10）、血清学阳性、有皮肤、骨骼肌肉受累的患者可能获益更多。利妥昔单抗治疗SLE仍然是指征外应用，对于严重的LN、血液系统受累及神经精神狼疮，可作为二线用药。仅在严重的溶血性贫血和免疫性血小板减少中，利妥昔单抗可考虑作为一线治疗。

SLE系统受累方面：



①皮肤受累的患者，羟氯喹疗效不佳或存在禁忌时，可加用或更换为阿的平。基于目前证据，未发现阿的平存在视网膜毒性。遗憾的是国内尚无此药。相当比例的皮肤狼疮对一线治疗反应不佳，除指南中提到的免疫抑制剂外，贝利尤单抗、利妥昔单抗等生物制剂均可改善皮肤表现。而沙利度胺虽然对多种皮疹有效，但不良反应较多，停药后易复发，仅作为其他方案失败后的挽救药物。



②血液系统的治疗方案较既往无显著更改，但指南中提到了一些治疗指征。狼疮相关显著血小板减少定义为血小板计数<30&times;109/L；应用利妥昔单抗的指征定义为激素治疗后血小板计数<50&times;109/L或复发。



③在LN的治疗中，指南在补充材料中给出的霉酚酸酯剂量并不适用于中国人群，国内临床实践中霉酚酸酯诱导剂量1.5~3.0g/d，维持剂量0.5~1.5g/d。基于现有研究，CNIs可以作为二线方案用于LN，尤其是膜性LN、足细胞病或难治性肾病综合征（常规治疗3~6个月后仍有活动性病变）的诱导和缓解治疗。在难治性肾病综合征中，CNIs可以单独使用，或者与霉酚酸酯联合。在指南补充材料中列出了CNIs的剂量，环孢素1~3mg·kg-1·d-1，他克莫司为2~4mg/d，均分2次应用，他克莫司的理想血药浓度为4~6ng/ml（谷浓度）。对于难治性或复发性LN，除上述药物外，可考虑利妥昔单抗。

在共存疾病方面：



指南对合并抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，aPL）的患者进行危险分层，其中高风险aPL（3个aPL均为阳性、持续中/高滴度阳性、狼疮抗凝物阳性），尤其同时合并其他血栓危险因素时，建议进行一级预防抗血小板治疗。处于血栓高风险期（妊娠或手术后制动等）时，可能需要低分子肝素预防性治疗。SLE继发APS的患者治疗原则与原发性APS一致，不建议伴高风险aPL或既往曾有动脉血栓的患者使用新型口服抗凝药。



另外，在早发动脉粥样硬化方面，既往随机对照研究结果表明，对SLE患者常规应用他汀类药物并不能阻止亚临床动脉粥样硬化的进展，所以应对患者进行危险分层。

以上仅对2019年EULAR指南中主要更新内容作了简要解读，完整内容还需对指南进行详细研读。值得注意的是，指南中的用药方案多数基于欧美人群研究，包括激素方案、MMF剂量等，临床医师在实践中应结合患者具体情况给予个体化治疗。