疾病概述 　　分枝杆菌性溃疡首先在澳大利亚发现，鉴定出溃疡分枝杆菌是本病的病原菌。此菌属不产色群分枝杆菌，在30℃罗氏培养基上一般经3~5周可形成菌落，与结核杆菌的菌落相似。此菌生态学尚不清楚，可能是热带土壤的腐生菌，感染与环境密切有关，病人往往有外伤史。 　　广东省妇幼保健院乳腺病防治中心陈中扬
症状体征 　　初起为孤立的、无痛的、坚实的皮下结节，缓慢增大。几个月后结节表面有痒感，形成水疱。破溃后形成坏死性溃疡，并迅速向周围扩展。边缘呈不规则状并具潜行性。周围皮肤隆起，色素沉着。溃疡面覆盖黄灰色松软的坏死组织。溃疡数目多为单个，但其周围可能发生卫星状溃疡。溃疡直径小者2mm，最大可占据整个下肢。局部淋巴结不肿大，病人没有全身症状。皮损虽有自愈倾向，但如不治疗，则能持续几个月乃至几年。愈后往往由于瘢痕挛缩，造成严重的畸形。 　　

病理生理 　

　1、溃疡前期 　　皮下脂肪组织坏死，细胞核消失，纤维蛋白沉着，在坏死部位有细小钙沉着，网状纤维增加。经抗酸染色，坏死区内可见大量抗酸杆菌，而无明显的炎症反应，此可能是由于该菌产生强力的组织破坏毒素所致。 　

　2、溃疡期 　　坏死达到表皮，使表皮发生变性而形成溃疡。真皮胶原纤维变性，小血管周围炎症细胞浸润，菌落随着坏死向表面扩延，在真皮内亦能见到细菌。溃疡表面常有继发感染，此时可见到有Gram阳性球菌或杆菌，于是产生纤维蛋白及中性粒细胞渗出性反应。

　　3、溃疡后期 　　溃疡形成约3周后，发生明显的炎症反应，部分病灶内可见到巨细胞和泡沫细胞。此期可见表皮下有呈带状分布的淋巴细胞浸润，或在坏死细胞的上方出现散在结核结节样肉芽组织，于是，坏死组织溶解或被吞噬排出，而代之以肉芽组织。

　　诊断检查 　　为单发的结节或溃疡，局部淋巴结不肿大，无全身症状，溃疡底面松软是其特点。从溃疡底面涂片及组织切片均可见到大量抗酸杆菌。根据细菌培养及动物接种试验可以确诊。若有严重继发感染，则易于误诊。本病需与麻风、雅司、淋巴结核、坏疽性脓皮病、深脓痂疹、梅毒树胶肿、硬红斑、肉瘤、鳞癌等相鉴别。 　

　治疗方案 　　小的结节应该切除，较大的结节或溃疡被切除后作植皮术。应用抗结核及抗麻风药物，特别是抗麻风药氯法齐明，可望较早治愈。此外，应积极预防继发感染。

    布鲁里溃疡是由溃疡分枝杆菌感染导致皮肤和软组织广泛破坏,直接影响容颜、毁损外形,并引起腿部、臂部大面积溃疡,致关节功能丧失、残疾的一种传播性疾 病。1980年以来,该病在非洲、美洲、亚洲和西太平洋的热带和亚热带地区30多个国家出现。鉴于该病不断扩大的地域传播,对旅行者的威胁,疾病本身的严 重后果和人们对该病知识有限的了解,现对溃疡分枝杆菌病——布鲁里溃疡作一简要介绍。

    历史及流行现状

     1897年,一名英国医生Cook在乌干达描述过与布鲁里溃疡相一致的皮肤溃疡病。1948年,澳大利亚Maccallum教授和同事在墨尔本附近对6例 患有该病的患者特点进行详细的描述。他们也是最早分离出致病微生物溃疡分枝杆菌的科学家。在1961年后许多病例发生在乌干达布鲁里县,从而产生该病最广 泛使用的名称——布鲁里溃疡。此后在科特迪瓦、贝宁、加纳、澳大利亚、喀麦隆、刚果、加蓬、苏丹、多哥和乌干达等国家,报告的病例已有数万例。中国浙江丽 水地区已报告有一些患者。

     该病经常发生在流速缓慢的河流、池塘、沼泽、湖泊的水体务农者中,并以15岁以下在溪水中玩耍、游泳的儿童中发病率最高,男女感染率无差别。四季都可发病,但尚无人与人之间传播的证据。

     该病的传播方式仍在调研之中。布鲁里溃疡将可能是唯一由昆虫传播给人类的分枝杆菌病。

患病率
　　非洲、美洲、亚洲和西太平洋主要在热带和亚热带地区的30个国家已报告有布鲁里溃疡。在科特迪瓦，1978年至2006年已记录约24 000例。在贝宁，1989年至2006年已记录约7000例；在加纳，自1993年以来已记录超过11 000例。在澳大利亚，大多数布鲁里溃疡病病例是最近报告的 - 2004年25例，2005年47例和2006年72例。大多数最近病例来自维多利亚州和波因特朗斯代尔镇。喀麦隆、刚果、加蓬、苏丹、多哥和乌干达正在报告越来越多的病例。在30年无正式报告之后，2006年11月在尼日利亚东南部开展的评估确认了一些布鲁里溃疡病病例。中国已报告有一些患者，但该病的程度尚不清楚。最近的报告表明，巴西在与法属圭亚那接壤的地区可能首次发生布鲁里溃疡病地方性流行。这些数字也许只是存在该病的迹象，而不能揭示该问题的严重程度。
　　需要相当多的研究以确定该病的准确患病率和负担，原因包括:
在卫生工作者和一般大众中对该病的知识不足，导致严重少报；
受布鲁里溃疡影响最严重者生活在偏远农村，与卫生系统接触极少；
该病临床表现的易变性导致将布鲁里溃疡误认为其它热带皮肤病和溃疡；以及在许多国家布鲁里溃疡不是一种法定报告疾病。
鉴于这些以及其它原因，要确定受该病感染的人数以及所有流行地区的规模和地点是困难的。流行国家以及未报告布鲁里溃疡但与流行国家有共同边界的国家的监测系统需要提高警惕。其它热带和亚热带国家有可能发生地方性流行；时刻警惕的监测至关重要。有时候从流行地区返回北美或欧洲的旅行者感染布鲁里溃疡，可对不熟悉该病的临床医师形成严重的诊断挑战。
　　体征和症状
　　布鲁里溃疡通常开始时在皮肤上出现一个无疼痛感的移动肿块，称为节结。该病可呈现腿部和臂部大面积硬化或弥漫性肿胀。在某一地区从该病不同临床类型分离的溃疡分枝杆菌菌株看来相同，表明宿主因素可在确定不同临床表现方面起着重要作用。由于细菌内酯的局部免疫抑制特性或可能作为其它未知机制的结果，该病的发展没有疼痛和发烧，这可能部分说明为什么受感染者通常不及时寻求治疗。但是，如果不予治疗，会造成大面积溃疡，伴有典型的毁损边缘。有时候骨骼受到侵袭，造成严重畸形。在约四分之一的患者中，在损伤痊愈时，疤痕可造成限制肢体活动和其它长期残疾。可能酷似布鲁里溃疡的其它疾病包括：通常称为热带溃疡的热带崩蚀性溃疡；利什曼病，特别在南美洲；盘尾丝虫病节结和皮肤真菌感染。
　　诊断
　　在流行地区，布鲁里溃疡通常由有经验的卫生工作者主要根据临床发现进行诊断和治疗。由于后勤和运转方面的困难，很少利用实验室诊断对治疗作出决定。但是，可对治疗期间使用的拭子和采集的组织进行实验室诊断以便回顾性地确认临床诊断，但是很少这样做。
一般采用四种实验室确认方法：
　　1.直接涂片检查。对溃疡拭子或来自组织切片的涂片所做的一种检查，可在同时进行结核显微镜检查的地方卫生设施中快速进行。但是，由于溃疡分枝杆菌并不均一地位于组织内并且其数量往往随着时间推移会减少，这种方法的敏感度较低（约40%）。
　　2.溃疡分枝杆菌培养。对溃疡拭子或组织切片所采用的一项程序，需要6-8周或更多时间；敏感度约为20-60%。
　　3.合酶链反应。对溃疡拭子或组织切片进行的检测，其结果可在两天内获得；敏感度约为98%。
　　4.组织病理学。需要组织切片的一种方法；敏感度约为90%，并且在方法1-3的结果为阴性时对鉴别诊断也是有用的。 　　
　　但是，方法2-4局限于通常远离流行地区的参考和研究实验室。最近已开发一种创新的可在区县医院实验室使用的以干试剂为基础的聚合酶链反应。
　　由于早期疾病 - 节结 - 可在当地廉价地进行治疗，迫切需要布鲁里溃疡的一种现场简单快速诊断检测。但是，早期疾病造成最大的临床诊断挑战。溃疡分枝杆菌毒素比杆菌更广泛地分布在病灶内，表明对细菌内酯研制一种抗体可导致快速现场诊断检测。同样，溃疡分枝杆菌的基因组测序已揭示看来为溃疡分枝杆菌所特有的蛋白质。检测这些蛋白质作为潜在抗原用于发展简单诊断性验血和研制抗细菌内酯抗体是优先研究重点。
　　治疗
　　目前的治疗建议如下：
　　1.利福平和链霉素/阿米卡星联合用药8周，作为所有类型的活动性疾病的第一线治疗。节结或不复杂病例无需住院就可得到治疗。
　　2.外科手术切除坏死组织、修复皮肤缺损和矫正畸形。
　　3.干预以最大限度减少或预防残疾。
　　贝宁、喀麦隆和加纳治疗约300名患者的累积经验已显示，按照世卫组织准则用利福平和链霉素治疗8周导致约50%布鲁里损伤完全痊愈。有趣的是，还可能在门诊基础上治疗某些患者。抗生素治疗后的复发率为不到2%，而单独外科治疗为16-30%。这些令人鼓舞的发展正在改变布鲁里溃疡病控制和治疗战略，该战略在2004年之前注重于外科治疗。
　　社会和文化方面
　　在发展中国家，社会文化信仰和习俗有力地影响布鲁里溃疡患者的寻求卫生保健行为。首先求助的办法通常是传统的治疗。除外科手术治疗的高费用外，害怕外科手术和担忧由此产生的疤痕及可能截肢也可普遍流行。由于外形毁损，耻辱感是一个问题，也阻碍人们寻求治疗。因而大多数患者寻求治疗太晚，并且直接和间接费用相当高。该病对受影响地区仅有的少数卫生设施影响巨大。住院时间长，通常每名患者超过3个月，意味着成人患者和家庭提供照料者生产力的巨大损失以及儿童教育机会的丧失。对残疾人的长期照护，其中大多数为15岁以下儿童，使受影响家庭承受额外昂贵的负担。
　　预防
　　接种卡介苗疫苗看来可对该病提供一些短期保护作用。虽然这种保护是有限的，但是确保接种卡介苗疫苗在受影响的农村完全覆盖可能是有益的。以卡介苗为基础的改进疫苗、以表面蛋白质或毒素本身为基础的活的溃疡分枝杆菌分离物或亚基疫苗的合理减弱，这些是疫苗研究的潜在途径。从长远观点来看，一种可把新出现的流行地区确定为目标的安全有效疫苗可能是与布鲁里溃疡作斗争的最有效办法。
控制战略
　　在缺乏有效工具控制布鲁里溃疡的情况下，目前的控制战略旨在减少延长痛苦、残疾以及与该病有关的社会经济负担。在世卫组织全球布鲁里溃疡行动于2005年3月14-17日在瑞士日内瓦举行的年度会议上，商定了下列控制战略:
　　在社区级早发现病例，以及信息、教育和传播。
　　培训卫生工作者、学校教师和乡村卫生工作者。
　　病例管理（抗菌素、外科手术和预防残疾/康复相结合）。
　　实验室确认病例。
　　标准化记录和报告系统，利用BU 01和BU 02表格以及卫生绘图软件HealthMapper。
　　加强卫生设施。
　　监测和评价控制活动。
　　基因组测序
　　2007年2月发表了溃疡分枝杆菌完整的基因组序列，并且它将提供一个坚实的基础，有助于推进关于开发简单快速诊断检测、新药物治疗和疫苗的研究。溃疡分枝杆菌基因组测序已导致鉴定生成细菌内酯的基因，揭示细菌内酯是如何合成的。这一信息将有助于科学家开发方法阻止细菌内酯生成，可能为治疗布鲁里溃疡提供一种新的选择。
　　研究重点
　　布鲁里溃疡研究有六项主要重点：传播方式；开发简单诊断检测；药物治疗和新的治疗方法；研制疫苗；社会和经济研究；以及确定发病率和患病率研究。
　　世卫组织的作用
　　自1998年世卫组织参与布鲁里溃疡控制和研究以来，已引起对该病相当多的注意。今天，许多流行国家、研究人员、非政府组织和捐助者正在从事各项活动以了解布鲁里溃疡。在世卫组织的协调下，在控制和研究方面正在取得稳定进展。世卫组织全球布鲁里溃疡行动年度会议正在吸引大量参与。这一会议提供一个作出重要政策决定的论坛以指导布鲁里溃疡控制和研究活动。
　　目前一波对被忽视的热带病的兴趣无疑将促进布鲁里溃疡病更清晰的可见度并有助于吸引所需资源，以便加快开发诊断、治疗和预防新工具的研究工作。

    病因和症状特征

     溃疡分枝杆菌是一种环境分枝杆菌,它与引起结核和麻风的病菌属同一家族。这种微生物可能仅在特定的水生环境中活动,从那里通过一种尚不为人知的机制传播给 人类。溃疡分枝杆菌可利用人体病灶缓慢生长,亦可通过分枝杆菌培养基进行培养(条件是培养温度必须保持在29℃~33℃之间,低于培养结核分枝杆菌的温 度)。该菌可生成一种破坏性毒素——细菌内酯。这种细菌内酯能抑制人体的免疫应答并破坏组织。该细菌内酯的毒性作用可能就是其致病原因。

     溃疡分枝杆菌感染人体后,可侵袭身体的任何部位,通常在皮肤上出现一个无痛感的移动肿块。约90%的损伤部位在四肢,60%发生在下肢。病初可呈现腿部和 臂部大面积疮伤或弥漫性肿胀。可能由于细菌内酯对局部免疫的抑制特性,该病的发展过程中没有疼痛和发热,使受感染者不及时寻求诊治。但是,如果不予治疗病 变处就会造成大面积溃疡,伴有典型的毁损边缘。有些病人可继发骨骼侵袭,造成严重畸形。在约1/4的重症患者中,损伤经治痊愈时,瘢痕可造成肢体活动受限 制和关节残疾。

    诊断和鉴别

     该病主要根据流行地区、上述症状特征和溃疡部位特点进行诊断。很少能利用实验室检查作出诊断。在尚未显露溃疡时,通常要与热带崩浊性溃疡、利什曼病、盘尾丝虫病节结和皮肤真菌感染相鉴别。

     用溃疡拭子直接涂片行显微镜观察,方法较快速,但敏感度仅为40%;将组织切片和溃疡拭子培养该菌需要6~8周或更长时间,敏感度为20%~60%;聚合 酶链反应对溃疡拭子和组织切片进行检测,结果可在2天内揭晓,其敏感度可达98%。在上述方法显示阴性结果时,可用组织病理学帮助鉴别诊断。

     对溃疡分枝杆菌的基因组测序分析已揭示它具有特定的蛋白质。检测这些蛋白质作为潜在抗原和研究抗细菌内酯抗体是当前优先探索的重点。

    治疗

     1. 利福平和链霉素/阿米卡星联合用药8周,是所有类型溃疡分枝杆菌引发活动性疾病的一线治疗。
    2. 外科手术切除坏死组织,修复皮肤缺损和矫正畸形。

     按照WHO的准则,采用利福平加链霉素治疗8周,可使至少50%布鲁里溃疡患者获得痊愈。抗生素全疗程后的复发率不到2%。单独外科治疗率为16% ~30%。本病在2004年前较注重外科治疗。今后应重在早发现、早诊断,在“结节”出现时就采用廉价的利福平口服加链霉素注射,即可收效。