化疗是治疗晚期肝癌的一种选择吗?
2019年04月26日 【健康号】 微医科普君

专家简介:亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)主席,国际肿瘤免疫学会(SITC)理事,亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事,中国人民解放军第八一医院副院长,全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任。


晚期患者中存在巨大的治疗需求

肝细胞肝癌(HCC)为全球范围内发生率最高的五大实体恶性肿瘤之一,同时也是癌症死亡的第三病因。每年约有80万例HCC新诊断病例,50%以上发生在中国。HCC被认为是最具有侵袭性的肿瘤,近80%的患者在诊断时已是晚期,并失去肝切除治疗机会,预后较差。


索拉非尼作为首个HCC全身治疗药物,已在2项III期临床研究中(SHARP和ORIENTAL)表明具有生存获益。这在晚期HCC患者的治疗中具有里程碑意义。近年来,分子靶向治疗成为肿瘤领域的前沿、热点问题,一系列新的分子靶向药物进入研究,然而不幸的是,目前所有III期临床试验均告失败。此外,索拉非尼也存在较大缺陷,限制其广泛应用。无法应用、耐受性差或索拉非尼治疗期间疾病仍有进展的晚期患者仍存在巨大的治疗需求。


HCC化疗呈现新局面

过去,人们认为全身化疗可以改善晚期HCC患者的某些症状和生活质量,并经常用于临床实践中,但是缺乏生存获益的高水平证据。近年来,一些疗效好、毒性低的化疗药物,如奥沙利铂(OXA)、卡培他滨和吉西他滨广泛用于临床,已显示出新的局面。


一项亚洲随机、多中心、III期临床试验(EACH研究)的结果显示,FOLFOX 4方案(含OXA的联合治疗)较多柔比星单药治疗可以显著改善晚期HCC患者的无疾病进展生存时间(PFS)、化疗有效率(RR)和疾病控制率(DCR),同时也有改善总体生存(OS)的趋势,特别是中国患者。该项研究成果与其他支持OXA的循证证据直接促使FOLFOX4方案作为晚期HCC患者的治疗推荐意见写入《中国肝癌肝移植临床实践指南(2014版)》,并使我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)于2013年批准OXA用于晚期HCC适应证。


另一项在法国完成的大规模、多中心、回顾性研究(AGEO研究)观察GEMOX方案(沙利度胺联合OXA、吉西他滨)治疗晚期HCC的疗效,其结果显示也可改善患者的RR、DCR、PFS、OS和疾病进展时间(TTP)。


总结与展望

新的具有良好应答的全身联合化疗是伴有远处转移或不适合局部/区域治疗的晚期HCC患者的另一种选择。对不适合索拉非尼治疗或索拉非尼治疗失败的患者来说,全身化疗可能是一种有用的替代治疗选择,并值得进一步研究。当然,在晚期HCC综合治疗中,目前的全身化疗只是一种手段,可能只解决部分问题,而且疗效有限。我们期望在不久的将来能涌现出更新、更好的药物和治疗策略。



专家简介:美国马萨诸塞州总医院癌症中心主任,哈佛医学院医学副教授,国际肝癌学会(ILCA)创始委员会成员,美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国癌症研究协会(AACR)成员。


晚期HCC治疗现状

传统上,化疗是晚期肝细胞肝癌(HCC)的主要治疗方法。2007年以来,索拉非尼成为晚期HCC的标准全身治疗的一线药物。然而,由于索拉非尼疗效较为温和以及其他分子靶向药物的研发失败,人们开始重新评估新化疗药物单用或联合索拉非尼在治疗晚期HCC患者中的疗效。

常规化疗的挑战

由于手术治疗的局限性,化疗也是一种主要的、系统的、并具有良好预后的治疗方法。在化疗的基础上,靶向治疗和基因治疗也有希望提高临床效果。


目前,不支持给予晚期HCC患者常规化疗方案的原因可概括为以下三方面:


(1)缺乏高级别的循证医学证据支持。临床III期试验中,Yeo对多柔比星单药与PIAF方案(柔红霉素/5-Fu/顺铂/IFN-α)治疗的HCC中位生存时间进行比较,发现二者的差异并无统计学意义(P=0.83)。Qin的研究也表明,FOLFOX4方案和单纯多柔比星的总体生存率并没有明显差异(P=0.07)。上述联合化疗方案均未显示出明显优势。同时,大量研究表明,用药后许多肿瘤细胞株和肿瘤标本中可出现MDR-1(多耐药基因-1)及其表达产物P-糖蛋白的表达增高,提示联合化疗药物的有效性在临床实践中难以实现。


(2)化疗药物的潜在毒性加剧肝功能损伤。化疗药物具有多种副作用,例如骨髓抑制引起的嗜中性白血球减少症、血小板减少症、胃肠道毒性、肝功能减退造成的高胆红素血症、疲劳、脱发等。可引起以下肝脏的病理改变:脂肪变、脂肪性肝炎,窦间隙增大充血等。其中,肝功能损伤、血小板减少等原因也是化疗药物应用受到限制的主要原因。


(3)此外,化疗药物的应用可能重新激活患者HBV,造成乙型肝炎复发。


未来发展方向

据最新的研究表明,化疗药物联合靶向药物治疗较单独化疗药物治疗有明显改善。研究发现,在联合化疗方案的基础上联合贝伐单抗方案(吉西他滨+OXA+贝伐单抗[GEMOX+B],卡倍他滨+OXA+贝伐单抗[CAPEOX+B])的中位生存时间可达到9.6个月和9.8个月,具有良好的效果。另一项研究提示,索拉非尼联合mFOLFOX(四氢叶酸+5-Fu+OXA)也许是一种有效治疗晚期HCC的方案。


总而言之,在众多研究基础上我们应该认识到,应该不断挖掘更有效的晚期HCC治疗方案。此外,索拉非尼的应用价值也值得我们进一步深入研究。


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