陈伟、仓静（复旦大学附属中山医院）

国际疼痛学会（international  association for the study pain,IASP）把疼痛定义为一种由实际或潜在组织损伤引起的或以这些损伤来描述的有关不愉快的感觉及情感体验。它既可是许多疾病的主要伴随症状，亦可本身作为疾病独立存在。

世界卫生组织WHO将疼痛列为体温、脉搏、血压、呼吸之后的第五大生命体征，其意义在于，疼痛虽然不会即刻威胁到生命安全，但是会影响当下的生活质量，并且改变疾病结局和预后。    

    慢性疼痛指疼痛持续时间超过某种急性病的病程或某种损害后愈合所需的合理时间，或与引起持续疼痛或疼痛不断复发（一般持续时间超过6个月以上）的慢性病理过程相关。

    人口老龄化使慢性疼痛的发病率呈上升趋势。有资料显示[1]，在55-65岁年龄组中，疼痛发病率为30-65％，65岁及以上群体中，罹患慢性疼痛者高达67%，并伴有疼痛相关性运动功能受损，抑郁，食欲下降，睡眠障碍和社交孤独等症[2]。85岁及以上的人群疼痛发生率降至25-55％左右。在世界范围内，老年人最常见的疼痛病症主要关节炎（例如，类风湿性关节炎，骨关节炎），背痛和纤维肌痛。重度慢性疼痛患者具有很好的依从性，但大多数慢性疼痛患者的疼痛是轻中度的，并不能引起足够的重视。

     当今医疗技术的发展使慢性疼痛的治疗方法呈现多样化，然而药物治疗依然是最常用且最值得推荐的方法。以晚期癌痛为例，根据NCNN指南，70%~80%患者在医生指导下可通过合理用药有效缓解疼痛,只有20%~30%的患者可能因无法耐受药物不良反应而需要有创介入干预疼痛。因此疼痛患者未经合理有效地用药，就去实施神经毁损，鞘内镇痛等有创治疗并不可取。及时合理地使用镇痛药物，不仅可提供有效的镇痛，还将改变疾病预后。以带状疱疹为例，除了在急性期尽早使用抗病毒药，激素，营养神经药和提高免疫力的药物外，必须有效镇痛以减少带状疱疹后遗症发生率，这在老年人群中尤为重要。    

优化疼痛管理的关键在于合理评估，需要在了解疼痛相关病史的前提下进行体格检查及针对性的实验室和影像学检查。    

WHO的疼痛三阶梯法本是处理癌痛的原则，现在临床应用镇痛药时也以此为指导。阶梯法可以理解为按照不同类型止痛药镇痛强弱的程度来作出使用秩序的排列。

第一阶梯：轻度疼痛，可用药为对乙酰氨基酚，非甾体类抗炎药(NSAIDs )，或二者联合用药。

第二阶梯：中度疼痛，可使用弱阿片药，即含有复方成份的制剂，例如在阿片药或曲马多中加入对乙酰氨基酚或NSAIDs。

第三阶梯：重度疼痛，可使用强阿片药，如吗啡，羟考酮和氢吗啡酮。

根据患者原发病，可以在任一阶梯中联合其他药物，例如，中重度带状疱疹后遗痛的老年患者可首先使用加巴喷丁，再添加含有羟考酮和对乙酰氨基酚的阿片类复方制剂。

1 口服药

1.1 对乙酰氨基酚   商品名为扑热息痛，每日最大使用剂量不超过3g/d，以2g/d为佳。在推荐剂量下使用是非常安全的,它是美国最为常用的止痛药。对乙酰氨基酚不抑制血栓素形成，所以不具有抗炎和抗血小板聚集作用。

由于市场上多达600余种非处方药含有对乙酰氨基酚，常用于疼痛，发热，失眠和伤风感冒等症，以致人们会不经意间使用超量。据报道[3]美国近50%的肝功能衰竭患者是非特意过量使用对乙酰氨基酚所致。有潜在肝病或过量饮酒的老年患者使用对乙酰氨基酚时需谨慎剂量问题。

1.2非甾体类抗炎药（NSAIDs） 一类通过抑制前列腺素合成酶从而消除炎症的药物，主要分为非选择性环氧化酶-2抑制剂，如：扶他林、布洛芬、恶丙嗪；以及选择性环氧合酶-2抑制剂。如：塞来昔布（西乐葆），罗非考昔(万络)。

虽有研究表明可能比对乙酰氨基酚处理轻度炎性疼痛更为有效，但美国老年病学会的疼痛管理指南指出[4, 5]：慎用NSAIDs，尤其不推荐长期使用 。胃肠道，心血管和肾脏方面的不良反应与年龄，剂量和用药持续时间正相关，联合应用质子泵抑制剂可预防性降低胃肠道不良反应的风险。NSAIDs治疗骨关节炎时，首选局部皮贴；如患者无肾功能、心血管胃肠道风险因素，可短期使用。

1.3曲马多   一种弱阿片受体激动剂并具有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制作用，老年中重度慢性疼痛患者不被常规推荐使用，而事实上临床仍应用广泛。对于老年疼痛患者的曲马多推荐最大剂量为300mg/d，除阿片类药普遍的不良反应外，曲马多可增加癫痫发作风险和自杀风险；当患者同时使用含血清素类药时，有可能引发5-羟色胺综合征。

1.4阿片类药   机体的增龄性变化使脂溶性阿片类药，如芬太尼的分布容积增加，从而延长药物半衰期；使水溶性阿片类药，如吗啡的分部容积下降，从而血浆浓度升高。但口服药物总体上生物利用度不受年龄因素影响。

30岁以后，肾脏清除率（肾小球滤过率，肾小管重吸收和分泌）每10年下降6%～10%， 70岁及以上非肾脏病人，肾功能也将丧失40%～50%。除了美沙酮和丁丙诺啡，大多数阿片类药的排出都依赖肾脏，因此老年人群药物排出速度减慢。肝血流量增龄性下降亦降低了肝脏的代谢功能，机体对阿片类药的敏感度增加。因此老年患者使用阿片类药的剂量和频率均需相应减少。

而同样以年龄为独立危险因素的心血管疾病会进一步是肾功能下降，从而降低具有神经毒性的阿片相关的代谢物的排出，如可待因，吗啡，氢吗啡酮和羟考酮等使用的时候应调低这些药物用量同时严密观察毒性反应（如肌阵挛）。对于肾功能不全患者，氢吗啡酮和羟考酮优于可待因和吗啡。当患者肌酐清除率低于30mL/min/1.73m2时，不应使用可待因，因为即使很小的剂量也会产生相当的毒性反应。羟考酮的一些活性代谢物可以集聚在肾功能不全患者体内，但相较吗啡要更为安全。有研究报道和数据资料显示，芬太尼的常规剂量可用于轻中度肾功能不全和正在进行血液透析的患者，前提是用药时实施得当的呼吸和循环方面指标的监测。

患有肝炎、肝硬化或肝脏恶性肿瘤等严重影响到肝功能的疾病，将大大提高阿片的生物利用度，这些患者用药时起始剂量减半并且间隔时间加倍。   

阿片药常见的不良反应包括便秘，恶心呕吐，嗜睡，意识模糊和呼吸抑制，其中便秘使得患者难以耐受，从而导致依从性下降，推荐番泻叶或比沙可啶等肠道刺激剂，聚乙二醇或氢氧化镁等渗透性药物或二者联用。严重恶心呕吐时，可给予小剂量氟哌啶醇（0.5mg）或昂丹司琼4mg）；。

1.5度洛西汀  一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，因其作用于下行抑制系统的中枢机制而具有确切的镇痛效应。随机对照研究表明度洛西汀对糖尿病周围神经痛，纤维肌痛综合征，慢性下腰痛和膝关节炎疼痛有疗效[6, 7]。除下腰痛之外，其它3种疼痛已被FDA获准作为度洛西汀的临床适应证[8, 9]。

    度洛西汀的主要不良反应是口干，恶心，便秘，腹泻，乏力，眩晕，嗜睡和失眠。恶心一般是轻中度的，并大都于1周内消除。度洛西汀应慎用于肝损或过量饮酒患者，因其可能导致肝酶升高，肝炎，黄疸和肝衰竭等状况。

    中重度的慢性膝关节或背部的疼痛服用对乙酰氨基酚或阿片类药无效或部分有效时，可单独或联合度洛西汀。

1.6加巴喷丁和普瑞巴林  二者均为新型抗癫痫药，主要用于成人癫痫部分性发作、疱疹后神经痛（PHN）和焦虑障碍的治疗。它是一种 GABA 类似物，能与中枢神经系统中的电压依赖性钙通道α中枢亚基结合，降低谷氨酸、去甲肾上腺素、P 物质和降钙素基因相关肽等神经递质的释放。目前FDA已批准加巴喷丁用于带状疱疹后遗神经痛的治疗；普瑞巴林适用于带状疱疹后遗神经痛、糖尿病周围神经痛、纤维肌痛综合征和脊髓损伤后神经痛[10]。它们与其他药物无相互作用，以原形从肾脏排出，因此肾功能不全时需要适当减量。加巴喷丁和普瑞巴林都需要根据疗效逐渐加量，有研究证实，普瑞巴林的活性为加巴喷丁的3〜10倍

相较加巴喷丁，普瑞巴林仅需 1/4 到 1/2 的剂量就能达到同样效果，且普瑞巴林滴定更为方便，只需几周而不是加巴喷丁那样所需数月。眩晕，嗜睡和外周水肿是最为常见的不良反应，并且在老年人群中更容易发生[11]。

加巴喷丁和普瑞巴林应作为老年患者带状疱疹后遗神经痛和/或糖尿病周围神经痛的临床一线用药或者辅助用药。使用时必须从低剂量开始并逐渐加量至有效镇痛，不良反应可控或不超过最大推荐使用剂量。

2局部用药

2.1非甾体类药局部贴剂  虽然胃肠道，心血管和肾脏方面的不良反应限制了NSAIDs在临床上尤其是在老年人群的使用。非甾体类局部贴剂作为替代性选择，可显著降低全身性不良反应，并在治疗肌肉骨关节疼痛方面不亚于口服制剂的疗效。

2.2辣椒素软膏  从红辣椒中提取，主要研发用于处理神经病理性疼痛，其机理是激活TRPV1通道离子。当涂于皮肤上，可通过消耗致痛介质P物质而达到脱敏不应期延长，从而产生镇痛效应。8%高浓度剂型在治疗一些有适应证的带状疱疹后遗神经痛和HIV神经痛患者方面有一定疗效。

2.3利多卡因贴剂  对于带状疱疹后遗神经痛是安全有效且耐受良好。但对于其他一些类似的神经痛如开胸综合征，或者骨关节炎和背痛等情形，由于缺乏有效依据，我们强烈建议不要使用。最常见的不良反应只是轻微的皮肤反应，而没有药物相互作用。

有效处理老年慢性疼痛始于彻底的目的设定和多维评估。在药物选择，起始剂量及后续剂量滴定调整时，不仅要考虑到老年人生理性退化，还要注意到一些并存疾病对药代动力和药效的影响，需要有效平衡老年人减轻疼痛之时跌倒、认知障碍等风险因素。需要谨慎细致！

参考文献

1. Cheng, S.T., K.L. Chan, R.W.L. Lam, et al., A multicomponent intervention for the management of chronic pain in older adults: study protocol for a randomized controlled trial. Trials, 2017. 18(1): p. 528.

2. Gibson, S.J. and M. Farrell, A review of age differences in the neurophysiology of nociception and the perceptual experience of pain. Clin J Pain, 2004. 20(4): p. 227-39.

3. Karp, J.F., J.W. Shega, N.E. Morone, et al., Advances in understanding the mechanisms and management of persistent pain in older adults. Br J Anaesth, 2008. 101(1): p. 111-20.

4. American Geriatrics Society Panel on the Pharmacological Management of Persistent Pain in Older, P., Pharmacological management of persistent pain in older persons. Pain Med, 2009. 10(6): p. 1062-83.

5. Brant, J., Assessment and Management of Cancer Pain in Older Adults: Strategies for Success. Asia-Pacific Journal of Oncology Nursing, 2018. 5(3): p. 248.

6. Brown, J.P. and L.J. Boulay, Clinical experience with duloxetine in the management of chronic musculoskeletal pain. A focus on osteoarthritis of the knee. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 2013. 5(6): p. 291-304.

7. Pergolizzi, J.V., Jr., R.B. Raffa, R. Taylor, Jr., et al., A review of duloxetine 60 mg once-daily dosing for the management of diabetic peripheral neuropathic pain, fibromyalgia, and chronic musculoskeletal pain due to chronic osteoarthritis pain and low back pain. Pain Pract, 2013. 13(3): p. 239-52.

8. Knadler, M.P., E. Lobo, J. Chappell, et al., Duloxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions. Clin Pharmacokinet, 2011. 50(5): p. 281-94.

9. Lunn, M.P., R.A. Hughes, and P.J. Wiffen, Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev, 2014(1): p. CD007115.

10. Moore, A., P. Wiffen, and E. Kalso, Antiepileptic drugs for neuropathic pain and fibromyalgia. JAMA, 2014. 312(2): p. 182-3.

11. Dolgun, H., E. Turkoglu, H. Kertmen, et al., Gabapentin versus pregabalin in relieving early post-surgical neuropathic pain in patients after lumbar disc herniation surgery: a prospective clinical trial. Neurological Research, 2014. 36(12): p. 1080-1085.