好消息(三阴性乳腺癌新兴药物治疗)
2019年10月23日 【健康号】 曾海     阅读 8908

三阴性乳腺癌往往组织学分级较高,侵袭性强,复发率和病死率均较高,因缺乏特异性治疗靶点,内分泌治疗、抗HER-2靶向治疗均对其无效,是目前乳腺癌研究的热点和难点。

1、多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂治疗

PARP是单链DNA破坏后重要的碱基切除修复酶。在BRCA基因突变的肿瘤中,DNA修复的同源重组机制削弱,因此多通过PARP调节DNA修复。对于BRCA基因突变的细胞,抑制该酶活性可导致严重的、高选择性的不良反应【25】,并且,细胞对PARP抑制剂的敏感性取决于同源重组修复能力受损的程度【26】。胚系BRCA基因突变的不同肿瘤对PARP抑制剂敏感性不同,例如卵巢癌对奥拉帕利的客观缓解率最高【27】。

一些已完成的临床研究显示了PARP抑制剂对乳腺癌的疗效,这些研究均以转移性乳腺癌为研究对象。一项临床研究中,PARP抑制剂单药对胚系BRCA基因突变的转移性乳腺癌具有10%~30%的客观缓解率,而对BRCA野生型肿瘤活性较低或无【28, 29】。奥拉帕利是研究最为广泛的PARP抑制剂,客观缓解率在不同的小型研究中为8%~22%【30】。随机非盲3期研究OlympiAD(NCT02000622)以胚系BRCA基因突变、HER2阴性、前期化疗≤2个周期的302例转移性乳腺癌患者为研究对象(其中三阴性乳腺癌150例),比较了奥拉帕利单药与标准单药化疗组(卡培他滨或艾立布林或长春瑞滨)的疗效。2017年初步分析的结果显示:奥拉帕利单药治疗组无论在无进展生存、客观缓解率方面,还是在不良反应方面均优于传统单药化疗组;奥拉帕利单药治疗组患者中位无进展生存明显延长(7.0个月比4.2个月,P<0.001),客观缓解率提高(59.9%比28.8%),3级及以上的不良事件降低(36.6%比50.5%),但与传统单药化疗组的总生存比较,差异无统计学意义(19.3个月比19.6个月,P=0.57)【31】。然而,在2019年发表的最终生存分析中,对于既往未接受化疗的患者而言,奥拉帕利单药治疗组总生存优于单药化疗组(22.6个月比14.7个月,P=0.02)【32】。一项评价伊尼帕利对转移性三阴性乳腺癌疗效的非盲随机2期研究显示,吉西他滨联合卡铂方案加入伊尼帕利,提高了临床获益率、客观缓解率、无进展生存率和总生存率,且不良事件未明显增加【33】,随后进行的3期临床研究也得到了相同的结论【34】。

至少10余项PARP抑制剂治疗乳腺癌的临床研究正在进行,包含了奥拉帕利【35,36】、他拉唑帕利【37】、芦卡帕利【38】和尼拉帕利【39】等。有关辅助化疗的研究,有以胚系BRCA基因突变的三阴性乳腺癌和高风险雌激素受体阳性肿瘤患者为研究对象的大型临床研究OlympiA(NCT02032823),该研究在患者完成现行的标准治疗后,将其随机分为观察组和为期1年的奥拉帕利单药治疗组,目前研究还在进行中。正在注册、进行的新辅助化疗研究主要有:①I-SPY2多组对照研究(NCT01042379),旨在评价紫杉醇+他拉唑帕利是否增加患者的病理完全缓解率;②MD安德森癌症中心2014-0045研究(NCT02282345)评价胚系BRCA基因突变乳腺癌患者接受标准化疗前,给予他拉唑帕利单药治疗6个周期的疗效;③J11155研究(NCT01618357)将新辅助化疗部分缓解的患者随机分组为安慰剂组和术前接受维立帕利序贯乳腺放射治疗组,并对比其结果。另有在研的临床研究致力于探索PARP抑制剂与多种化疗药物联合的疗效【7】。

2、艾立布林

艾立布林是一种结构简单的海洋天然产物软海绵素B的类似物,是非紫杉类的具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂,在各类肿瘤(包括乳腺癌)的临床前模型中具有有效的抗癌作用【40,41】。其具有不同于其他靶向微管蛋白药物的作用机制。在临床前研究中,艾立布林在β-微管蛋白突变导致紫杉醇耐药的细胞系中仍有活性【42】。EMBRACE是一项3期随机非盲临床研究,762例转移性三阴性乳腺癌患者(曾接受过包括蒽环类或紫杉类在内的2~5线化疗方案)被随机分为艾立布林组(508例)和内科治疗组(254例),艾立布林组患者中位生存13.1个月(95%置信区间:11.8~14.3),明显高于内科治疗组的10.6个月(95%置信区间:9.3~12.5)(风险比:0.81,95%置信区间:0.66~0.99,P=0.041)【43】。将EMBRACE研究与另外一项E7389-G000-301临床研究(NCT00337103)结果综合分析发现:在三阴性乳腺癌亚组分析中,艾立布林组患者总生存明显高于卡培他滨组(风险比:0.74,95%置信区间:0.60~0.92,P=0.006)【44】。

3、免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂正以空前的速度用于早期三阴性乳腺癌临床研究。目前在研的多项新辅助免疫治疗临床研究有NCT02489448、NCT02620280、NCT02530489等,还有一项大型随机辅助化疗研究(SWOG-S1418)也已开展。早期乳腺癌免疫治疗药物临床研究的不断增加,为这些药物的安全使用积累了大量的经验。对于转移性乳腺癌,目前仅有一项研究(KEYNOTE-012)结果发表,该研究评价潘布珠单抗单药治疗程序性死亡配体1阳性(定义为≥1%的基质或肿瘤细胞免疫组织化学染色阳性)转移性三阴性乳腺癌的效果;27例可评价,客观缓解率为18.5%,3.7%为完全缓解,14.8%为部分缓解,25.9%为疾病稳定,48.1%为疾病进展;因5例出现治疗反应(治疗后病情缓解)的患者中有3例治疗超过12个月,因此中位持续反应时间尚未得出【45】。将近有50项临床研究正在研究潘布珠单抗、度伐鲁单抗、伊匹木单抗、尼沃鲁单抗、曲美木单抗、阿特珠单抗等用于早期或转移性乳腺癌的治疗。

4、抗雄激素受体治疗

仅有小部分三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体。有2项研究抗雄激素单药治疗的活性。Gucalp等【46】报道了在雄激素受体阳性三阴性乳腺癌患者中评估雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺临床获益的2期临床研究;在424例激素受体阴性患者中,51例(12%)雄激素受体阳性,临床获益率为19%,证实雄激素受体拮抗剂对雄激素受体阳性三阴性乳腺癌确有疗效。Traina等【47】的研究也得出了类似的结论,在78例雄激素受体阳性晚期三阴性乳腺癌患者中,恩杂鲁胺治疗16周的临床获益率为33%。以上2项研究提示:阻断雄激素受体可能成为雄激素受体阳性三阴性乳腺癌新的治疗方法;上述研究中20%~35%患者疾病稳定,尚不清楚是因为雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌究竟是相对惰性,还是对治疗反应较为有限。目前有SCRI BRE 203研究(NCT01990209)和TBCRC 032研究(NCT02457910)研究抗雄激素药物对雄激素受体阳性转移性三阴性乳腺癌的作用,研究的药物分别为orteronel和恩杂鲁胺。

5、表皮生长因子受体EGFR抑制剂

EGFR是基于免疫组织化学检测寻找的治疗靶点,在大约60%基底细胞样三阴性乳腺癌中高表达【48】。但三阴性乳腺癌患者无论是单药治疗还是联合治疗,使用EGFR抑制剂后患者客观缓解率及生存获益均不明显,原因可能为三阴性乳腺癌的异质性减弱了靶向治疗的效果。一项针对转移性三阴性乳腺癌的临床研究表明,在单药顺铂治疗中加入EGFR抑制剂西妥昔单抗,客观缓解率仅从10%提高至20%,无进展生存从1.5个月增加至3.7个月,但差异无统计学意义(风险比:0.67,95%置信区间:0.47~0.97,P=0.032)【49】。西妥昔单抗±卡铂治疗的随机对照2期临床研究中,西妥昔单抗单药组客观缓解率低于联合卡铂组;在16例治疗前后均进行肿瘤活组织检查的患者中,仅5例在西妥昔单抗治疗后EGFR表达明显降低【50】。

6、组蛋白脱乙酰酶HDAC抑制剂

此类药物通过表观遗传调控来修饰基因表达,并可以诱导细胞周期停滞、分化和凋亡。帕比司他是一个强有效的泛HDAC抑制剂,临床前研究证实其对三阴性乳腺癌有疗效【51】。NCCTG-N093B研究(NCT01105312)将帕比司他与来曲唑联合用于转移性患者,试图证实假说:帕比司他可以诱导雌激素受体在三阴性乳腺癌中再表达,这个表达可被芳香酶抑制剂所抑制,结果仍在期待中【52】。其他一些HDAC抑制剂联合治疗转移性三阴性乳腺癌的临床研究正在进行中,这些研究有:与化疗药物联用的罗米地新+顺铂的IIT-2014-CISRomiNivoTNBC研究(NCT02393794)、与免疫检查点抑制剂联用的恩替司他+伊匹木单抗+尼沃鲁单抗的NCI-2015-00741研究(NCT02453620)、恩替司他+潘布珠单抗的SNDX-275-0141研究(NCT02909452)。

7、抗体-药物缀合物

抗体-药物缀合物是治疗三阴性乳腺癌的一类新药。继曲妥珠单抗缀合恩特星应用成功之后,多种抗体-药物缀合物被开发出来作用于乳腺癌细胞表面抗原。SGN-LIV1A为拉妥珠单抗与维多汀缀合,作用于80%乳腺癌细胞表达的锌转运蛋白LIV-1Z抗原(由SLC39A6基因编码)【53】。该药物SGNLVA-001研究(NCT01969643)显示,其对17例三阴性乳腺癌患者的客观缓解率达47%。CDX-011为格仑巴妥木单抗与维多汀缀合,作用于非转移性糖蛋白B(GPNMB);2期临床研究显示,高表达GPNMB的患者,CDX-011组中位总生存为10个月,而化疗组总生存仅为5.5个月(P=0.003)。

三、结语

三阴性乳腺癌的临床特点是具有高复发风险和独特的转移模式,同时,由于其缺乏特定的分子治疗靶点,对内分泌治疗及抗HER2治疗无效,有效的治疗手段有限。三阴性乳腺癌对药物的治疗反应存在较大的差异,临床医师可借助DNA微阵列等分子生物学技术对其进一步分类,并借助基因芯片等检测技术来进一步理解三阴性乳腺癌的复杂性和异质性,积极寻找有效的药物疗效预测因子,为三阴性乳腺癌患者提供真正的个体化治疗,从而达到改善其结局的目的。同时笔者认为,由于三阴性乳腺癌肿瘤信号通路之间相互关联,不同药物的联合应用也可能为其治疗迎来新的曙光。


提示x

您已经顶过了!

确认
''
|
请选择举报原因
垃圾广告信息
色情低俗内容
违规有害信息
侵犯隐私、虚假谣传