表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可显着改善EGFR阳性突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期和生活质量而被我们熟知，从第一代靶向药物吉非替尼到第三代靶向药物阿美替尼已经经历了超过15年的时间。第一代靶向药物为可逆的肺癌靶向药物，它们与靶点的结合不牢固，结合一段时间后可能会分开。药物有：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代靶向治疗药物属于不可逆的靶向治疗药物，可以与靶点永久结合。和第一代靶向药物相比，可以作用于一些少见的靶点。药物有：阿法替尼、达可替尼。第三代靶向治疗药物除了与常见的敏感靶点及少见靶点以外，还作用于特定的耐药基因突变。药物有：奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼。EGFR-TKIs除了会阻断肿瘤中的EGFR通路以外，也会阻断皮肤和胃肠道中的EGFR通路，并引起相关起不良事件(AE):腹泻、肝毒性、皮肤病、口腔炎，间质性肺病和眼毒性等，这些不良事件影响患者的生活质量以及药物依从性。因此，如何根药物特点、疗效及毒副反应来选择一代、二代和三代靶向药物。

如何选择第一、第二、第三代EGFR抑制剂
第一代药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

适应症：

吉非替尼：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。

厄洛替尼：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。

埃克替尼：①EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC；②Ⅱ～ⅢA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。

毒副反应：

吉非替尼：是第一代EGFR-TKIs中较易引起肝毒性的药物。
厄洛替尼：是第一代EGFR-TKIs中最容易出现皮肤毒性的药物，

埃克替尼：毒副反应整体发生率较低，间质性肺炎（ILD）在埃克替尼中也很少见，但需要引起特别注意。

第二代药物：阿法替尼、达可替尼

适应症：

阿法替尼：①EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC；②含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC；③对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）的局部晚期或转移性NSCLC。

达可替尼：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。

毒副反应：

阿法替尼和吉非替尼之间不良反应（AE）的总发生率没有显着差异，阿法替尼3-4级AE总发生率高于吉非替尼(10.6％Vs4.4％)。达可替尼治疗的患者中，除肝毒性外，几乎所有与治疗相关的AE发生率均高于吉非替尼。

注：①阿法替尼、达可替尼如果不能耐受毒副反应，可以减量继续治疗。

②ARCHER1050研究数据显示，相比吉非替尼组，达可替尼组在无进展生存期（PFS）和总生存（OS）上均有延长，为首个提供临床意义OS改善的EGFRTKI。

第三代药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼

适应证：

奥希替尼：①EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗；②既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；③用于ⅠB～ⅢA期EGFR基因外显子19缺失或21外显子L858R置换突变的NSCLC患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗；④EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。

阿美替尼：用于治疗EGFR敏感突变及EGFRT790M耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。

伏美替尼：用于治疗EGFR敏感突变及EGFRT790M耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。

毒副反应：

奥希替尼：常见的不良反应（AE）是腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎。此外，与常规EGFR-TKI治疗相比，奥希替尼≥3级AE发生率更低(32％vs41％)，奥希替尼最值得注意的AE是心电图QT间期延长，其发生率为4.10％，应特别注意间质性肺炎的发生。

阿美替尼：常见不良反应为皮疹、血肌酸磷酸激酶升高、天门冬氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和瘙痒等，腹泻的发生率相对较低。

伏美替尼：常见不良反应为上呼吸道感染、咳嗽、丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图QTc间期延长。需警惕间质性肺炎的发生。

很多人以为，第一代靶向药物无效后，就依序使用第二代、第三代靶向药物，这种观点是不正确的。第一代、第二代、第三代靶向药物，都可以用于初始治疗EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC；第三代靶向药物还可以用于接受了第一、第二代靶向药物治疗后、出现T790M耐药基因突变的患者。

第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs治疗引发的各种严重不良反应中，第三代的严重不良反应发生率最低，第一代次之，第二代发生率最高。

第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs中，吉非替尼最有可能引起肝毒性，第二代EGFR-TKIs发生的严重不良反应可以通过减少剂量来减少发生。

第三代EGFR-TKIs一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC，有着最长的PFS和OS。第三代药物的血脑屏障通透性最高，在脑转移或脑膜转移治疗中具有优势。在一线/初始治疗中接受第一代或第二代EGFR-TKIs中，约有40%～60%患者耐药后会出现T790M突变，有机会接受第三代EGFR-TKIs治疗。

现在，EGFR-TKIs已经是百花齐放，百家争鸣状态。患者应根据药物疗效、毒性、可获得性和成本以及患者的经济资源等来选择合适的EGFR-TKIs药物。抛开经济因素，第三代EGFR-TKIs有着最长的PFS和OS，同时毒副反应最小。

徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午。