原创 心肌细胞瞬时细胞周期诱导治疗亚急性缺血性心力衰竭
2022年01月22日 【健康号】 徐坦     阅读 7938

心梗患者心肌再生的临床前试验

Circulation. 2022

基因疗法--心肌细胞周期调控,挽救梗死,助力心肌细胞再生--提供有效性及安全性临床评价


背景:

心肌梗死(MI)后心脏的再生能力有限。我们之前的研究表明,异位引入 Cdk1/CyclinB1 和 Cdk4/CyclinD1 复合物 (4F) 在体外和体内促进了 15-20% 的感染心肌细胞的心肌细胞增殖,并改善了小鼠心肌梗死后的心脏功能。


方法:

在这里,我们使用时间单细胞 RNAseq 旨在确定在单细胞基础上用 4F 强制心肌细胞增殖过程中必要的重编程阶段。此外,使用大鼠和猪的缺血性心力衰竭模型,我们旨在开始首次临床前测试,以引入 4F 基因疗法作为治疗缺血性心力衰竭的候选药物。


结果:

时空和单细胞 RNAseq 以及用 LacZ 或 4F 腺病毒处理的成熟 hiPS-CM 的进一步生化验证显示,在 4F 感染后 48 小时,15% 的心肌细胞群发生了完整的细胞周期重编程,这主要与肌节拆卸和代谢重编程(n = 3/时间点/组)。使用编码 4F 的多顺反子非整合慢病毒 (NIL) 实现了 4F 的瞬时过表达,特别是在心肌细胞中;每个都由 TNNT2 启动子 (TNNT2-4Fpolycistronic-NIL) 驱动。 TNNT2-4F 多顺反子-NIL 或对照病毒在大鼠(n=10/组)或猪(n=6-7/组)MI 后一周心肌内注射。注射后 4 周,TNNT2-4F 多顺反子-NIL 治疗的动物与对照病毒治疗的动物相比,左心室射血分数和疤痕大小有显着改善。治疗4个月后,接受TNNT2-4F多顺反子-NIL的大鼠仍表现出心功能持续改善,且未出现明显的心律失常或全身性肿瘤发生(n=10/组)。


结论:

这项研究提供了对被动心肌细胞增殖过程的机制见解,并通过使用新型瞬时和心肌细胞特异性病毒构建体,通过最小化细胞周期因子的致癌潜力来提高该方法的临床可行性。


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徐坦
主治医师
北京大学深圳医院
心血管内科,心内科
具备独立抢救急、危重患者和处理本专业较复杂,疑难病例的能力,擅长心力衰竭,高血压病的诊治和... 更多
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