华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任董晓荣教授受邀分享“免疫治疗在NSCLC一线治疗的热点更新”，作为本次会议第一位登台的华人讲者，她为大家提纲挈领的总结了免疫治疗在世界肺癌大会（WCLC）的高光时刻。

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任董晓荣教授

世界肺癌大会（WCLC）不仅是新科学展示的重要平台，也是独特的交流机会。胸部肿瘤尤其是肺癌诊疗的热点更新，都会在一年一度的世界肺癌大会（WCLC）进行披露。本次“2019世界肺癌大会中国区会后会”（Bestof WCLC）把世界肺癌大会（WCLC）的热点研究进行整合，为参会的各位专家带来了一场学术上的饕餮盛宴。

在专题分享环节，董教授主要从目前NSCLC一线免疫治疗进展和免疫治疗生物标志物进展两个方面内容进行展开。

免疫时代晚期NSCLC的一线治疗路径

首先，董教授用一张免疫时代晚期NSCLC一线治疗路径图，清晰的展示了在世界肺癌大会（WCLC）和众多国际权威会议后，应当如何为晚期NSCLC患者进行最优的免疫治疗排兵布阵。对于无靶向突变的非鳞状NSCLC及鳞状NSCLC患者，应优先进行PD-L1检测，并依据PD-L1检测结果，为患者选择免疫单药、免疫联合化疗或者其他治疗策略。董教授进而从NSCLC一线免疫单药治疗、免疫联合化疗、双免疫联合治疗三个方面展开，详述了近期NSCLC免疫治疗的热点更新。

免疫单药治疗一线NSCLCPD-L1≥50%人群进展和启示

从免疫单药治疗一线NSCLC看，众所周知的KEYNOTE-024研究，即针对PD-L1≥50%晚期NSCLC患者开展的研究，在本次世界肺癌大会（WCLC）公布了3年随访数据。单药帕博利珠单抗对比化疗，中位总生存由对照组的14.2个月提升至实验组的26.3个月，同时单药帕博利珠单抗治疗组3年总生存率达到43.7%。这一数据提示我们对于PD-L1≥50%患者，一线治疗无需考虑化疗，免疫单药治疗长期生存优势明显，可以进一步期待5年的随访数据。同样在单药免疫治疗方面，PD-L1药物阿特珠单抗在2019年ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）公布IMpower110研究结果，其亚组分析也提示我们对于高度选择的患者，单药阿特珠单抗可以延长患者的总生存，6个月和12个月的总生存率，阿特珠单抗治疗组相对于化疗组均有所提高。对比几个免疫治疗药物的生存曲线，IMpower110研究中高度选择患者曲线并不像KEYNOTE-024研究曲线上提现的那么漂亮，反倒和KEYNOTE-042研究（PD-L1≥1%）的曲线更为类似。对于PD-L1药物阿特珠单抗，寻找更合适的生物标志物，似乎才是未来的方向。

谁才是PD-L1≥50%患者的最优选择？

对于PD-L1≥50%的患者，究竟选择免疫单药还是免疫联合化疗，似乎是一个世纪性难题。从KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower150研究PD-L1≥50%的患者的总生存数据，可以看到在目前的随访数据中，免疫联合治疗组的总生存数据都优于对照组，尤其在帕博利珠单抗联合化疗的两个研究中，中位总生存都是NR（NotReach，暂未达到），显示出了免疫联合化疗的强大生存优势。免疫联合化疗一方面可以提高患者治疗的有效率，改善患者的长期生存，另一方面也可能叠加患者在治疗过程中所承受的毒性。这部分PD-L1≥50%的患者同时拥有两项选择，究竟应当如何为他们选择最合适的治疗模式，是一种幸福的烦恼，相信更长期的随访数据会为我们带来更明确的答案。

KEYNOTE-042中国人群主要结果

如果把患者人群扩大到PD-L1≥1%，根据今年世界肺癌大会（WCLC）报道的KEYNOTE-042中国人群亚组分析，可以看到帕博利珠单抗一线单药治疗NSCLC，在PD-L1≥1%，≥20%，≥50%三个亚组的总生存数据都比全球的总生存数据获益更为明显，这也说明亚洲人群可能是一线单药免疫治疗的获益人群。

NSCLC非鳞癌，免疫联合化疗一线治疗随访时间延长，长期获益如何？

免疫联合化疗在NSCLC非鳞癌一线治疗方面，有2个研究结果值得关注。首先是2019年ASCO（美国临床肿瘤学会年会）报道的KEYNOTE-189研究的数据更新，免疫联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC，可以为患者带来显著的总生存获益，同时实验组PFS2达到17个月，远高于对照组的9个月，也提示了免疫治疗“早用早获益”，患者越早接受免疫治疗，就有更多生存的希望。但对比KEYNOTE-189研究在2018年AACR（美国癌症研究协会年会）和2019年ASCO（美国临床肿瘤学会年会）报道的数据，免疫联合化疗这一组合在PD-L1≥1%这部分患者的总体获益有所降低，HR值有所增高，究竟应该怎样为患者选择最佳的免疫治疗模式，期待未来有更多成熟的数据佐证，有更适合的结论。第二个需要关注的研究来自今年世界肺癌大会（WCLC），会议报道了国产PD-1药物卡瑞利珠单抗联合化疗治疗非鳞状NSCLC患者的研究的初步分析，无论从PFS还是总生存的数据均能看到较好的前景。

免疫联合化疗，KEYNOTE-407中国人群数据

免疫联合化疗在NSCLC鳞癌一线治疗方面，同样取得了令人欣慰的成绩。2019年ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）报道了KEYNOTE-407研究的最终结果，无论从PFS还是总生存数据，免疫联合化疗治疗组均展现了更好的获益，2019年ESMO-Asia（欧洲肿瘤内科学会亚洲年会）报道的中国人群数据，比全球数据更上一层楼，帕博利珠单抗联合化疗组的有效率甚至可以达到78.5%，总生存也有更好的获益，但这个扩展研究的样本量终究有限，我们同样期待大样本中国人群的数据。而另一边的PD-L1药物阿特珠单抗就没有那么幸运，IMpower131研究，即阿特珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC鳞癌患者，总生存并未达到主要终点，但对于PD-L1高表达人群，其显示了总生存的获益。

免疫联合化疗vs双免疫联合治疗

从双免疫联合治疗一线NSCLC看，2019年ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）公布了CheckMate-227研究Part1的数据，相对于标准化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组不论在PD-L1≥1%或者＜1%的亚组分析中，均有更好的生存优势，在PD-L1≥1%亚组中生存优势更为显著，同时由于选择了低剂量的伊匹木单抗，免疫联合免疫治疗组的不良事件发生率可控，安全性较好。把不同的免疫联合治疗方案做对比，可以看到双免疫联合治疗可以为患者带来更长的DOR（持续缓解时间），也许会成为未来联合治疗的一种方向和可能。

双免疫联合+诱导化疗，是否能保留两者各自优势？

展望未来，在双免疫联合+诱导化疗后进行双免疫维持治疗，也是当下免疫治疗研究的热点之一。CheckMate-9LA和POSEIDON是研究的典型范例，但这种治疗模式能否保留两者各自优势，诚然需要更有力的证据来回答。欣喜的是，CheckMate-9LA研究在日前已宣布达到其总生存的主要研究终点，期待未来患者可以有更多治疗选择。

PD-L1检测已进入临床实践，并得到指南推荐

PD-L1不是完美的生物标志物，在检测方面存在一些问题

在分享过NSCLC一线免疫治疗进展后，董教授又简单的归纳了目前NSCLC一线免疫治疗生物标志物的进展。就目前而言，虽然PD-L1不是一个完美的生物标志物，但证据最为充分，可及性最高，同时得到了NCCN指南1类证据的推荐。但PD-L1自身存在的问题也较多，例如检测平台，对象，时空异质性等。平台异质性方面，目前获批的PD-L1伴随诊断只有帕博利珠单抗的22c3抗体，同时PD-L1的检测需要基于特定的平台，即便根据蓝印计划的结果，部分抗体的一致性和22c3抗体基本类似，但仍然有部分抗体和22c3抗体的一致性出入较大。空间异质性方面，肺部和远处转移组织PD-L1水平与临床获益相关，淋巴结组织PD-L1表达可能与获益无关。时间异质性方面，经过不同方式治疗后的患者PD-L1表达变化有差异，新活检标本PD-L1高表达者更易从免疫治疗中获益。

高低TMB能区分Nivo或Nivo+Ipi对比化疗的PFS

另一个比较火热的免疫治疗生物标志物是TMB（肿瘤突变负荷）。在CheckMate-026研究中，双免疫联合治疗在高TMB（肿瘤突变负荷）亚组中，取得了相对于对照组更好的PFS获益，但遗憾的是未能转化为总生存的获益；CheckMate-227研究同样证实高TMB（肿瘤突变负荷）亚组中，双免疫治疗或者纳武利尤单抗治疗组相对于对照组有更好的PFS，但同样未能明显区分患者的总生存的获益。从总生存角度而言，TMB（肿瘤突变负荷）未必是很好的生物标志物。而最早提出TMB（肿瘤突变负荷）概念的帕博利珠单抗，从其二线单药治疗NSCLC的KEYNOTE-010研究以及一线单药治疗NSCLC的KEYNOTE-042研究中，可以看到TMB（肿瘤突变负荷）高表达，可以预测帕博利珠单抗单药治疗组的总生存。然而回到帕博利珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC的研究中，我们看到无论TMB（肿瘤突变负荷）表达状态如何，患者均能从免疫联合化疗中获得更好的生存获益。这可能和TMB（肿瘤突变负荷）筛选的cut-off（临界值）有关，也可能和免疫治疗药物本身有关。在TMB（肿瘤突变负荷）这个生物标志物方面，未来值得探索的点有很多，目前很多瘤种正在做前瞻性探索的临床试验，希望看到更多希望。

还有更多的Biomarker在探索

尚在探索的生物标志物有很多，无论是肿瘤基因层面（DNA、RNA），微环境层面（细胞、蛋白），免疫系统层面均有较多值得研究的点，需要更多证据去验证我们的假设。

董教授最后对“免疫治疗在NSCLC一线治疗的热点更新”进行小结，目前一线NSCLC免疫治疗选择不断丰富，可以为患者选择免疫单药或者免疫联合化疗，各项研究的长期随访数据均提示我们，免疫治疗放在一线使用能为患者带来最大的生存获益。同时双免疫联合也为我们提供了一种新的选择，具有一定的现实临床意义。目前一线治疗新的联合方式也在不断发展，我们同样期待更有效安全的治疗方式。在免疫治疗生物标志物方面，即便PD-L1并不完美，但仍是当下可及性最高的一种选择。TMB（肿瘤突变负荷）能否作为预测免疫治疗长期生存的标志物，目前缺乏一致的证据，它的故事还在继续，期待它能创造新的希望。基于免疫系统的生物标志物也在探索，是否能找到完美的生物标志物，我们拭目以待。

随着免疫治疗研究的不断深入，势必会有更多治疗选择提供给医生和患者，期待NSCLC免疫治疗研究的不断推进，为患者带来更多生的希望，带来更多治愈的可能。