5.再障的疾病治疗

再障罕有自愈者，一旦确诊，应明确疾病严重程度，在专业中心进行恰当的处理措施，对疾病治疗开展得越早越好。

新诊断的再障患者，若是重型再障，标准疗法是有HLA相合的同胞供体行同种异体骨髓移植，或联合抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和环孢菌素（cyclosporin A, CsA）的免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy, IST）。近年来，重型再障行HLA相合无关供者移植取得长足进展，可以用于ATG和CsA治疗无效的年轻重型再障患者。

骨髓移植或IST前必须控制出血及感染，在感染或未控制出血情况下行骨髓移植或IST风险很大。感染是再障常见的死因，由于再障患者中性粒细胞缺乏短期之内难以恢复，在有活动性感染，如肺部感染时，行骨髓移植或IST可以为患者提供的造血干/祖细胞，或纠正异常免疫，从而为再障患者赢得恢复造血可能的机会。延迟移植会加重肺部感染。

（1）免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy, IST）

重症再障应在能够提供必要的安全保障，有ATG使用经验的医护人员，包括能够认识和处理ATG的不良反应。

泼尼松龙不应用于再障患者的治疗。糖皮质激素治疗效果差，且易诱发细菌、真菌感染。再障患者常有血小板严重减少，糖皮质激素会诱发或加重消化道出血。大量、长期使用糖皮质激素会引起股骨头坏死。

重型再障ATG联合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大约75%-85%，重型再障患者单用ATG、CsA的无病生存及有效率明显低于ATG联合CsA。轻型再障患者ATG和CsA联合治疗生存率及有效率明显高于单用CsA者。ATG联合CsA多在3-4个月后才起效。CsA长期维持和缓慢减量复发率可降至10%左右。有报道再障患者IST后可能出现迟发性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、实体肿瘤。

ATG联合CsA的IST治疗适用于：（1）输血依赖的轻型再障患者；（2）非输血依赖的轻型再障患者，粒缺有感染风险；（3）重型再障。

非输血依赖且血细胞计数在安全范围内的轻型再障再障患者，可以选择CsA治疗。

①IST使用方法

ATG是强效免疫抑制剂，有抗血小板活性，再障患者应用ATG需要密切监测，积极预防和治疗发热和感染，保证足够的血小板计数，一般在20×109/L以上。

目前国内市场用于再障治疗的ATG主要有：猪ATG，剂量在20-30mg/kg/d；兔ATG（即复宁，健赞），剂量在2.5-3.5mg/kg/d。

ATG需应用5天，每天通过静脉输注12-18个小时。兔ATG先将2.5mg或猪ATG 25mg加到100ml 生理盐水中静脉滴注>1小时行静脉试验，观察是否有严重全身反应或是过敏反应，发生者则ATG不能输注。猪ATG常备有皮试用药，但多呈阳性。

每天用ATG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松，经另一静脉通道与ATG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。

用药期间尽量维持血小板计数在>20×109/L，输ATG之前应该保证血小板足够数量，不能在输注ATG的同时输注血小板。

血清病一般出现在ATG治疗后的第7到14天。因此糖皮质激素足量用至15天，随后减量，2周后减完。出现血清病者，症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少，则静脉应用激素冲击治疗，每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予，根据患者情况调整激素用量和疗程。

CsA口服3-5mg/kg/d，可以与ATG联合治疗，一同开始，或在停用糖皮质激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度（谷浓度）是成人150-250μg/l、儿童100-150μg/l。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确，治疗浓度窗比较大，需要个体化调整浓度，兼顾疗效和药物不良反应。儿童再障研究发现高浓度的CsA不能相应提高疗效，反而增加了药物毒性。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月，随后缓慢减药，每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。

第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月，最好6个月，因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者，再次治疗多数依然敏感，但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG，一般选择另一来源的ATG，以减少过敏反应和血清病机会。

②IST在老年患者中的应用

ATG治疗再障无年龄限制，但老年再障患者治疗前要评估合并症，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险，需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险，建议血药浓度在100-150μg/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。

③疗效判断

由于难以对比有效率，因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可，疗效评判应该是没有使用造血因子的患者，至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。

④ATG治疗后的随访

接受ATG和CsA治疗的患者应密切随访，定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访，了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。儿童患者达到成人阶段后转入成人管理模式继续随访。

（2）异基因造血干细胞移植

初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件：（1）重症或极重症再障患者；（2）年龄<30岁；（3）有HLA相合的同胞供者。

重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理，植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病（aGVHD）较少见，慢性GVHD达30%-40%，成为影响患者远期生活质量的主要问题。移植前应用免疫抑制剂治疗可增加移植排斥反应。

HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议，与年龄小于30岁者比较，年龄大于30岁者效果差，40岁以上更差。年龄在30-40岁之间的患者是用ATG联合CsA行IST，还是骨髓移植依患者经济状况、心理状况及所获得的医疗条件定。年龄超过40岁的重型再障，在ATG联合CsA治疗失败后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鉴于移植风险增加，建议于有经验的中心进行。

推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞，外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD，生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易，且可以避免应用G-CSF。

回输细胞建议至少3×108单个核细胞/kg，CD34+细胞至少3×106/kg。

性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估，供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高，男受者女供者严重GVHD风险增加，而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。

与骨髓移植相比，脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植，面临的最主要问题是植入失败。

①年龄<30岁患者的预处理

标准方案是大剂量环磷酰胺50mg/kg/d×4（第-5到-2天）和兔ATG（即复宁在2.5mg./kg/d×3-4天），甲泼尼松龙2mg/kg×3(第-5到-3天)。（甲泼尼松龙通常不用于儿科骨髓移植患者）。推荐的移植后免疫抑制治疗为：（1）CsA5mg/kg/d分两次口服，从-1天开始持续服12个月第9个月起减量预防迟发移植失败；（2）短期应用甲氨喋呤15mg/m2第+1天，10mg/m2第+3、+6、+11天。近来有研究提示ATG、甲氨喋呤在预防排斥、GVHD和提高生存率方面的优势并不明显，可能不是预处理和移植后免疫抑制所必需。

②年龄>30岁患者的预处理

30-50岁间重型再障目前尚无最佳预处理方案。

年龄>40岁者应该接受减低强度的预处理：环磷酰胺1200mg/m2、氟达拉滨120mg/m2联合ATG或是抗CD52单抗。30-40岁的患者可以考虑采用类似方案。

使用照射做预处理虽然能降低排斥反应，但对生存率没有影响而且增加以后患实体瘤的风险及引起不孕不育，也会影响到儿童的正常生长和发育，因此，不推荐照射做预处理。

大剂量环磷酰胺预处理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常，不必在移植前保存精子。以福达拉滨做预处理者，目前尚缺乏对生育影响资料，建议移植前告知患者，是否保存精子或卵细胞。非照射预处理者，继发肿瘤的风险很低。

再障患者骨髓移植后易发生迟发性植入失败，此时嵌合状态检测受者细胞比例>10%或>15%持续增加超过3个月，可能与CsA停药过早或药物浓度不够有关。推荐治疗剂量的CsA需要持续服用9个月，然后在3个月内逐渐减量至停药。CsA血药浓度成人维持在250-350μg/L，儿童在150-250μg/L。CsA减量期间应该检测嵌合情况，若PCR法嵌合度显示受者细胞比例增加则移植物排斥风险增加，此时CsA不可减量。

③无关供者骨髓移植

满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植：

a有完全相合（在DNA水平Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原）供者

b年龄<50岁者（若50-60岁间，须一般状况良好）

c重症或极重症再障患者

d没有HLA相合的同胞供者

e至少一次ATG和CsA联合治疗失败

f骨髓移植时没有活动性感染和出血

无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG治疗都需要慎重考虑，尤其是临床症状较轻的患者。由于近5-10年相合的无关供者骨髓移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善，无关供者骨髓移植可以不再作为两疗程ATG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG治疗无效者，易感染发生脓毒血症、铁超负荷致患者一般状况持续恶化，导致移植成功率的降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险，需要在有相关经验的中心进行移植。

目前推荐年轻患者的预处理为（1）环磷酰胺300mg/m2×4；（2）福达拉滨30 mg/m2×4；（3）ATG3.75mg/kg×4(或是阿伦单抗0.2mg/kg至最大剂量10mg/kg×5)；（4）CsA1mg/kg/d第-6天到-2天，后改为2mg/kg/d第-1天到+20天其后改为8mg/kg/d口服；（5）如果用ATG代替阿伦单抗，则甲氨喋呤10mg/m2 +1天，8 mg/m2 第+3、+6天。老年患者减少ATG用量加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治疗重症再障专家组建议在儿童及年轻患者中避免照射，即使是低剂量照射也应避免，代之以氟达拉滨。老年患者给予低剂量的照射可能对降低排斥反应有益。

最少要给患者输注来自骨髓的3×108/kg的单个核细胞。

（3）其他药物

①无骨髓移植的大剂量环磷酰胺

无骨髓移植的大剂量环磷酰胺（45mg/kg×4）治疗初诊的再障患者，与经典的ATG和CsA联合治疗组相比，由于环磷酰胺导致早期死亡及全身感染使得研究早期终止。大剂量环磷酰胺引起患者全血细胞减少期延长而导致输血及血小板增加、住院天数及抗生素和两性霉素用量增加。对ATG耐药的患者，约70%应用大剂量环磷酰胺有效，但是并不能消除复发、存在的PNH克隆及演变为迟发MDS的危险。

由于其严重的毒性及高致死率，大剂量环磷酰胺不能用于不做骨髓移植的初诊患者或是ATG联合CsA治疗失败的患者。

麦考酚酸吗乙酯（MMF）能够抑制B和T淋巴细胞增殖，已被应用于治疗和预防器官移植的排斥反应和治疗自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和系统性硬化症。对于该药的研究主要集中于治疗复发性再障，多个中心的研究表明麦考酚酸吗乙酯对治疗复发性再障无效。

普乐可复（FK506）与CsA抑制T细胞活化的信号通路相同，也更强。FK506的肾毒性小于CsA，且无牙龈增生，因此被用来替换CsA用于再障的治疗，初步效果令人鼓舞，值得临床探索。

雷帕酶素在抑制T细胞免疫与CsA有协同作用，但是最新的临床研究显示，在ATG+CsA基础上加用雷帕酶素不能提高患者的治疗反应率。雷帕酶素+CsA治疗难治/复发再障的研究正在开展。

抗CD52单抗正在临床试验中。

雄激素可以刺激骨髓红系造血，减轻女性月经出血，是再障治疗的基础用药。在我国创用大剂量雄激素治疗再障后，女性再障因子宫出血死亡极大地下降。雄激素有肝脏毒性，产期使用有肝癌报道，应定期检测肝功能和肝脏超声。对于女性患者，要说明雄激素有男性化作用。

6.再障患者出现异常细胞遗传学克隆时的处理

少部分再障患者在诊断时存在细胞遗传学克隆异常，常见的有：+8、+6、5q-和7号及13号染色体异常。一般异常克隆仅占总分裂相的很小部分，可能为一过性，可以自行消失或经免疫抑制治疗后消失。一些研究显示有无上述遗传学异常的再障对免疫抑制治疗的反应类似，染色体三体患者的IST疗效较正常者往往更好。有研究发现，获得性+8染色体患者免疫抑制治疗效果很好，而-7染色体者预后差且易演变为白血病。对于-7染色体患者，行彻底清髓的移植可能使患者受益。对其他异常核型来说尚无资料支持这一做法。儿童患者发现-7要按照MDS来治疗。

有异常核型的再障患者应该每隔6-12个月做一次骨髓细胞遗传学分析。如果出现病态造血或是分化异常则可以考虑早期移植。异常分裂相增多可能提示疾病转化。

7.伴有明显PNH克隆的再障患者出现临床和/实验室溶血证据时的处理

在再障患者中很容易通过流式细胞仪检测到少量PNH克隆，患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受累，并且仅占很小部分。PNH是在不断变化的，可以增加、减少或保持不变。推荐对这些患者的处理参照无PNH克隆的再障患者。

伴有明显PNH克隆（>50%）的再障患者仍可以ATG治疗，但治疗期间溶血和血清病的发生危险增加，在ATG治疗的第一天开始应用泼尼松龙2mg/kg可降低其发生率。

仅对进展为重症再障的PNH患者或是出现多发且危及患者生命静脉血栓的PNH患者可以行HLA相合同胞供者骨髓移植。Eculizumab应用降低静脉血栓形成可能使严重血栓患者免于行骨髓移植。

我国PNH患者的血栓形成几率较西方低，伴有显著PNH克隆（>50%）的患者何时开始抗凝尚不确定。

部分再障患者晚期可以进展为PNH，反之PNH患者晚期可以进展为再障，表现为AA-PNH综合征或PNH-AA综合征。这些患者治疗以针对PNH为主，兼顾再障。

8 妊娠再障患者的处理

再障可以发生于妊娠过程中，可能是偶然合并，或与妊娠相关。，有些患者需要支持治疗，部分患者妊娠结束后会自行缓解。

再障患者妊娠后，在孕期疾病可能进展，尤其是IST后缓解者复发风险会很大。异基因骨髓移植成功的患者，妊娠不增加复发风险。

近期一项对36名接受过IST的再障妊娠研究发现，有近半孕妇发生了涉及孕母和/或胎儿的并发症：5例早产、3例流产（其中1例为自然流产），但所有活产儿都发育正常；2例孕妇发生子痫、两例孕妇产后死亡。19%再障复发，14%在妊娠期间需要输血。妊娠前血细胞计数正常并不能保证妊娠期间再障不复发。跟患者及其家人讨论孕妇和胎儿潜在的一系列风险是很重要的。告知其相关风险后由患者最终决定是继续妊娠还是终止妊娠。

由于预防措施较数十年前有了很大改善，许多再障患者可以安全度过妊娠期。有单中心研究报告显示，14名患者仅通过支持治疗，输血维持血红蛋白>80g/L、血小板>20×109/L，无1例孕妇死亡。对于妊娠再障患者主要是给予支持治疗，如果可能应通过输注血小板维持患者血小板计数在20×109/L以上。

虽然有1例报道在妊娠晚期重症再障患者使用ATG治疗后孕母产下正常健康婴儿，但是妊娠期间使用ATG是危险的，故一般不推荐妊娠使用ATG。肾移植经验表明，应用CsA是安全，妊娠患者可以考虑CsA治疗。而且对一般人口的调查表明CsA不增加致畸型风险。如果患者需要输血或是血细胞计数下降很快需要输血支持，推荐开始口服CsA治疗5mg/kg/d维持血药浓度在150-250μg/l之间。CsA起效很慢，一般在6-12周。

最后，妊娠期间应该严密监测患者自身情况和血象情况，但到后期应该更加频繁，评估患者疾病严重程度，必需和产科及全科医生保持密切联系。由产科医生决定结束妊娠的方式。