自身炎症性疾病
2018年03月23日 【健康号】 揭盛华     阅读 12496

自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases,AIDs)是最近十年被逐渐认识的一组少见的遗传性周期性疾病。以往又被称为“遗传性周期性发热”、“自身炎症发热综合征”等等。其实作为自身炎症性疾病大家庭中的一员,家族性地中海热(FMF)最早在20世纪初就已经见诸报道,但真正发现其致病基因——地中海热基因MEFV(MEditerranean FeVer),却经历了大约1个世纪的时间,直至1997年才开始陆续报道。对于家族性地中海热这一古老疾病的全新认识,由此拉开了自身炎症性疾病的大幕。 自身炎症性疾病由于基因突变使其编码蛋白发生改变,导致固有免疫失调而引起全身性炎症。由于其遗传性特点,大多数发病较早,从出生后数小时到十多岁青少年期均可发病,少数患者成年后发病。


所以,儿科医生能够更多接触到这类患者。但是,由于部分患者可以成年后发病,或者幼年时期的病情一直持续到成年后,所以,非儿科医生也同样会面临这类患者的诊治难题。 自身炎症性疾病临床表现为复发性全身性炎症,绝大多数患者表现为突发周期性发热,皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等,并伴急性期反应物升高,如血沉、C反应蛋白等。而在无症状的发作间期,患者健康和生长发育如同正常人,急性期反应物也完全正常。由于其症状涉及多系统,多种表现并不特异,患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于各个科室,如感染科、皮肤科、免疫科、血液科等等。更由于本病的诊断手段缺乏,临床医生认识不足,许多患者长期误诊或者漏诊。


 自身炎症性疾病包含了一大组疾病,其中许多疾病是少见病或者罕见病,疾病名称并非大家耳熟能详,甚至非常拗口,所以经常采用一些英文首字母缩写,以简化称呼。自身炎症性疾病既包括单基因遗传病(简单来说就是其发病有家族史、有遗传性),也包括多基因疾病(简单来说就是其发病并不是与某一种特定基因相关,而是受多个基因、多种外界因素影响)。但是自身炎症性疾病中绝大多数是单基因遗传病。 自身炎症性疾病中的单基因遗传病包括几组疾病:


 1、周期性发热:主要包括三种:

 ⑴ 家族性地中海热(Familial Mediterranean fever,FMF):常染色体隐性遗传,与MEFV基因突变有关,不仅地中海裔,美、德、日、中亚均有报道该病,最近几年在汉族人中也有报道。大多数幼年发病,但是有20%左右可>20岁发病。最大的特点为发热和炎症反应持续时间短,一般<3天,复发周期无规律。可伴发急性浆膜炎(腹膜炎90%,单侧胸膜炎40%,心包炎,阴囊炎),大关节痛或关节炎(70%),皮肤改变(下肢丹毒样红斑40%,病理以弥漫性、以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润)。肾脏淀粉样变是最主要的死因。FMF诊断的主要标准包括:反复发作发热伴浆膜炎,排除其他因素所致AA型淀粉样变,秋水仙碱治疗有效;次要标准包括:反复发作发热,丹毒样红斑,一级亲属确诊FMF。确诊需≥1个主要标准+2个次要标准。经典的FMF既符合临床表现,同时有MEFV纯合子突变。但是,后来有研究报道若临床表现符合,MEFV为杂合子突变可临床诊断为FMF。另外,目前也有生物制剂治疗FMF有效的报道。


⑵ 甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonate-kinase deficiency,MKD),曾又被称为高IgD综合征(HIDS):为MVK基因突变,常见于北欧、地中海盆地、亚洲地区,幼年发病,突发发热常持续4-6天,90%有颈部淋巴结肿大,80%有掌跖红斑,70%有严重腹痛伴呕吐腹泻,大多数有关节痛/非对称性寡关节炎,口腔浅表溃疡可见。血清IgD升高为辅助诊断指标,不是必须的。甲羟戊酸激酶活性下降、MVK基因检测对该病的诊断至关重要。激素对该病疗效好,部分需持续用药,秋水仙碱无效,TNFα或IL-1受体阻滞剂可能有效。 


⑶ 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome,TRAPS):突变基因为TNFRSF1A基因,在北欧、美国黑人、日本及地中海裔人中均有报道。婴儿至成人各阶段均可发病。发热持续1-3周,间隔数周或数月。皮疹为荨麻疹样,斑疹,丘疹,特征性肿胀,肿痛,游走性红斑等。可有假蜂窝组织炎,常伴肌痛,眶周水肿,结膜炎,浆膜炎,阴囊疼痛、关节炎。发作间期急相反应物不能完全恢复正常,心脏淀粉样变为15%-25%。治疗方面秋水仙碱无效,激素有效,TNF-α阻滞剂有效,IL-1拮抗剂有效,IL-6及拮抗剂可能有效。


 2、cryopyrin相关周期性综合征(cryopyrin- associated periodic syndromes, CAPS):又称为冷炎素相关周期性综合征,为NLRP3基因突变,多于婴幼儿期发病,成人临床表现不典型,表现为反复发热、荨麻疹和中枢神经系统炎症,抗IL-1治疗有效。根据临床表现由轻到重,又可分为3种疾病: ⑴ 家族性冷自身炎症综合征(familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS); ⑵ Muckle-Wells综合征( Muckle-Wells syndrome,MWS); ⑶ 慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome,CINCA)。


FCAS与寒冷暴露相关,表现为关节痛、结膜炎、<24小时发热、荨麻疹、满头大汗、睡意、头痛、异常口渴和恶心等,病情较轻,避免寒冷刺激常可使病情自然缓解。建议搬家到温暖地方即可。MWS与冷暴露关系不密切,表现为反复发生的荨麻疹和发热,头痛(无菌性脑膜炎),感音神经性聋,多关节炎。发热间期急相反应物仍可持续轻度升高,可有淀粉样变。最严重的是CINA,出生后即可发病,持续终生,有发热、荨麻疹样皮疹,慢性多关节炎,可致骨侵蚀,最严重的表现为中枢神经系统累及,表现为慢性无菌性脑膜炎、颅压升高、脑萎缩、脑室扩张、感音神经性聋、慢性视乳头水肿伴视神经萎缩和视力下降、智力发育迟滞,癫痫。典型面容为前额突出、鞍鼻和面中部发育不良。骨可受累,表现为骨过度生长,常见于膝和手足远端。急相反应物持续升高,慢性贫血。


 3、肉芽肿性疾病:主要指Blau综合征,发病早,为NOD2/CARD15基因突变,临床表现为三联征:关节炎、皮炎和葡萄膜炎(非干酪样坏死性肉芽肿炎症),类似结节病。对称性多关节炎呈沼泽样外观。典型皮疹为棕褐色鳞片状鱼鳞病皮疹。激素和免疫抑制剂(甲氨蝶呤,环孢素)疗效不一,抗TNF和抗IL-1有效。 


4、化脓性疾病:包括3种疾病:

⑴ 化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮( pyogenic sterile arthritis, yoderma gangrenosum and acne,PAPA综合征):为PSTPIP1基因突变。关节表现为寡关节炎,显著滑膜和软骨破坏,皮肤表现为下肢周期性、反复发生、进展性溃疡性皮损,注射部位无菌性脓肿。大多对口服激素有效,抗TNF和抗IL-1有效。 ⑵ Majeed综合征:为LPIN2基因突变,临床也表现为三联征及多灶性骨髓炎、先天性红细胞生成性贫血、炎性皮病,可以出现反复发热和生长迟缓。非甾体抗炎药部分有效,短期口服激素能迅速控制症状,秋水仙碱无效,有报道脾切对于控制血液系统表现有效。 ⑶ 白介素1受体拮抗剂缺乏症(deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist,DIRA)。


 5.脂膜炎诱发脂营养不良相关疾病: 这组疾病与蛋白酶体缺陷有关,又称蛋白酶体相关自身炎症综合征。包括三种临床综合征:中条-西村综合征(NNS),关节挛缩-肌肉萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良(JMP)及慢性非典型中性粒细胞皮病伴脂营养不良及高温(CANDLE)。这三种临床综合征在临床上有很多相似地方如冻疮样皮疹,结节样红斑,脂膜炎、长杵状指、基底节区钙化、癫痫、肌无力等。主要与PSMB8突变有关。


 6.伴血管病疾病 ⑴ADA2缺陷症 一种自身炎症特征的血管病,为编码腺苷酸脱氢酶2(ADA2)的基因CECR1突变,导致该蛋白功能丧失。该蛋白为白细胞生长因子,是维持内皮细胞稳定的重要因素。EULAR共报道了9例病人,其临床表现为网状青斑、结节性多动脉炎样改变、血液中IgM水平降低、卒中、肾小球硬化、淀粉样病变等。关于治疗,目前还没有太多的办法。 ⑵ 幼年起病的STING相关血管病(SAVI) 该病去年第一例报道。为TMEM173基因突变,STING和I型IFN活化。组织病理血管可见中性粒细胞和淋巴细胞浸润伴纤维沉积。临床也表现为血管炎改变,也可出现肺间质病变,可伴低滴度自身抗体。


 7.干扰素介导的自身炎症性疾病 包括蛋白媒体相关自身炎症综合征,婴幼儿起病的STING相关血管病。Aicardi-Goutieres综合征,ISG15缺陷病,脊柱软骨发育不良伴免疫失调(SPENCDI)。这组疾病跟IL-1相关的疾病临床表现有所不同,可有基底节区钙化、脂膜炎、肌炎、血管病或血管炎表现。该组疾病使用生物制剂效果不理想,可尝试使用JAK激酶抑制剂。 目前,多数学者认为自身炎症性疾病还包括一些多基因疾病,如成人Still病(AOSD)、全身型幼年特发性关节炎(sJIA)、痛风、白塞氏病、克罗恩病等。更多新的自身炎症性疾病正在被逐渐认识和命名,如:核苷酸寡聚化域2(NOD2)相关自身炎症性疾病(NOD2-associated autoinflammatory disease,NAID),NOD样受体蛋白12(NLRP12)相关自身炎症性疾病等。对于临床表现符合某种自身炎症疾病的患者,基因二代测序可确定其体细胞嵌合体;若精心打造诊断包,用于疑诊患者快速而完整的诊断。但是测序会发现意义不明的各种各样的突变,应谨慎解读所发现的突变。在通过基因检测确诊的单基因自身炎症性疾病,其临床表型不会大幅度地受到其他变异的修饰。

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揭盛华
主任医师/教授
华中科技大学同济医学...
发热综合门诊,感染科...
病毒性肝炎、肝硬化、细菌性感染、重型肝炎、肾综症、出血热、寄生虫病
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