维生素D与骨质疏松症

CSOBMR 2018-04-12

前 言

自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。随着维生素D受体和25OHD-1-α羟化酶在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其多种骨骼外作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。然而，维生素D是如何被发现的？其是怎样代谢的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？维生素D缺乏及其危险因素如何判断？维生素D及其类似物在佝偻病、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、慢性肾脏病和皮肤病等疾病中如何应用？如何监测维生素D的疗效？维生素D会中毒吗？这一系列关于维生素D及其类似物的问题亟待梳理。

为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的多名专家，撰写了维生素D及其类似物的临床应用共识，并撰写了与维生素D相关问题的系列述评，专家们反复修改、多易其稿，终于成文。近期将中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台和相关核心期刊刊出，敬请关注，仅供参考。

本期中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台推出的专论是“维生素D与骨质疏松症”，具体如下：

作者：

裴育1 董进2 李梅3

单位：

1.中国人民解放军总医院内分泌科

2.山西医科大学第一医院内分泌科

3.中国医学科学院 北京协和医学院  北京协和医院内分泌科 国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室

摘要：骨质疏松症(osteoporosis,OP)是患病率显著上升、危害严重的骨骼疾病，在其发病机制中，维生素D缺乏是引起负钙平衡、骨丢失加快、继发性甲状旁腺功能亢进、跌倒增加、骨折风险升高的重要危险因素。我国人群中维生素D缺乏广泛存在，建议在OP防治工作中，重视评估患者的维生素D营养状况，并给予患者合理的、个体化的维生素D治疗。

关键词：骨质疏松症；维生素D；活性维生素D

随着社会人口老龄化进程的加剧，我国骨质疏松症患病率显著上升。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨强度下降、骨折风险增加为特征的全身性骨骼疾病，骨强度取决于骨密度和骨质量。骨质疏松症最严重的后果是轻微外力下骨折，骨质疏松性骨折及其引发的一系列并发症，不仅严重影响患者的生活质量、缩短患者预期寿命，也给社会经济带来沉重负担。

近年来研究显示，维生素D是调节钙磷平衡、调控甲状旁腺素分泌、影响骨转换、调节骨骼细胞多种基因表达的重要内分泌激素，其在OP病理生理机制中发挥着重要作用。在OP防治中，普通维生素D是维持骨骼健康的重要营养素，活性维生素D是防治OP的有效药物。

维生素D对骨骼-肌肉运动单位的重要作用

维生素D（vitamin D，Vit D）不仅是维生素，更是调控骨骼代谢的重要甾体类激素。人体皮肤在紫外线照射下，以胆固醇为原料合成普通维生素D，普通维生素D在肝脏25羟化酶与肾脏1α羟化酶的作用下，进一步羟化成为具有活性的1,25双羟维生素D［1,25-dihydroxyvitaminD，1,25(OH)2D］，其与多种靶组织中的维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合后，发挥重要的生理作用。活性维生素D不仅能够调节对肠道钙吸收起重要作用的钙结合蛋白及钙调蛋白基因的表达，促进肠钙吸收，而且还作用于肾小管，促进肾脏对钙离子的回吸收，对于维持钙离子的正平衡具有重要作用。活性维生素D可以直接作用于甲状旁腺的VDR，抑制甲状旁腺素的合成与分泌。此外，维生素D还作用于成骨细胞和骨细胞核的维生素D反应元件，调控骨钙素、低密度脂蛋白受体相关蛋白5、成纤维生长因子23、Ⅰ型胶原蛋白等多种蛋白的表达，对骨转换及骨骼矿化具有重要调控作用。维生素D对于骨骼的直接作用比较复杂，其在骨吸收和骨形成过程中发挥双向作用：一方面，维生素D能够促进骨形成与骨骼矿化；但另一方面，超大剂量的维生素D，则会加快骨吸收。

不仅如此，人体运动功能的完成不仅依赖于骨骼，还与肌肉紧密关联。骨骼与肌肉解剖位置紧密毗邻，他们还通过复杂的内分泌、旁分泌及力学调控机制，相互影响。研究表明，维生素D对人体肌肉亦具有重要作用，骨骼肌也是活性维生素D的靶器官，维生素D通过作用于肌肉的VDR调控II型肌纤维的表达，不仅影响肌肉量，也对肌肉功能具有重要的调控作用。

由此可见，维生素D是调控骨骼-肌肉运动单位的重要内分泌激素，对人体的运动功能和生活质量，发挥重要影响。

我国人群维生素D缺乏十分普遍

维生素D营养状况受多种因素的复杂影响，包括遗传背景、阳光照射、大气污染、饮食习惯、季节变化、居住地纬度、肠道吸收功能、皮肤颜色、慢性肝肾疾病、乳糖不耐受、是否服用抗癫痫药物及抗病毒药物等。根据血清25羟维生素D（25 hydroxyvitamin D，25OHD）浓度能够判断维生素D的营养状况，目前较为认可的维生素D营养状况判断标准是：当血清25OHD浓度大于30 μg/L(75nmol/L)，为维生素D充足；25OHD浓度位于20~30 μg/L(50~75 nmol/L)，为维生素D不足；25OHD浓度低于20 μg/L(50 nmol/L)，为维生素D缺乏。根据此判断标准，大样本的研究显示我国人群维生素D的营养状况不容乐观。

中国骨转换生化指标研究（Chinese Bone Turn-overMarker Study，CBTMS）纳入我国北京、上海、武汉、广州、重庆五大城市健康居民1 436人，结果表明57.0%和31.3%的受试者分别存在维生素D缺乏或不足，仅11.7%受试者维生素D充足，研究显示血清25OHD水平与甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）浓度呈明显负相关，且血PTH浓度与血Ⅰ型胶原羧基端肽交联（carboxy-telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）浓度呈正相关，与腰椎及股骨颈骨密度呈显著负相关，6.9%受试者具有高PTH血症，提示存在继发性甲状旁腺功能亢进。上海健康人群研究显示，76%的健康受试者存在维生素D不足或缺乏，仅有24%的受试者维生素D充足。湖南长沙578名城市绝经后女性的研究显示，72.1%的女性处于维生素D缺乏状态。济南686例60岁以上的人群研究显示，81.6%的男性和85.6%的女性存在维生素D不足或缺乏。兰州中老年城市居民的研究显示，79.7%的女性和64.0%的男性存在维生素D缺乏。香港地区研究显示，62.8%的50岁以上人群存在维生素D不足或缺乏，其中6.3%具有血清PTH水平升高。由此可见，我国人群维生素D缺乏状态十分普遍，在OP防治工作中，应重视给予维生素D制剂，以纠正维生素D缺乏对机体的不良影响。

维生素D缺乏对骨骼及肌肉的影响

维生素D缺乏影响峰值骨量的获得

OP的发生与年轻时峰值骨量的获得密切相关，峰值骨量指骨量的最高值，通常在20~35岁时达到，峰值骨量的高低与遗传因素、性别、营养、体型、机体健康状况等多重因素相关。有前瞻性研究，观察821名健康受试者血清25OHD水平与20岁时骨密度的相关性，结果表明男性受试者在6岁、17岁及20岁时25OHD水平与20岁时测量的全身骨密度及骨矿盐含量密切相关，提示维生素D营养状况与峰值骨量密切关联，维生素D缺乏可能影响机体峰值骨量的获得。

维生素D缺乏加快骨转换，引起骨量丢失

骨转换是成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收呈时空偶联的动态过程。维生素D缺乏，一方面会直接加快骨转换，使骨吸收大于骨形成，另一方面会引起血PTH水平升高，导致继发性甲状旁腺功能亢进症，进一步增加骨吸收。一项纳入11项中国研究的系统综述，显示中国人群血清平均25OHD水平波动于11.6~32.8 μg/L（29~82 nmol/L），5项研究表明血清25OHD浓度与骨密度显著相关，多数研究显示25OHD浓度与PTH水平相关，维生素D缺乏时，可能引起继发性甲状旁腺功能亢进，导致骨量丢失。

维生素D缺乏降低肌肉功能，增加跌倒风险

维生素D缺乏通过引起Ⅱ型肌纤维萎缩、继发甲状旁腺功能亢进及低磷血症，导致肌肉减少和肌肉功能下降。一项综述表明维生素D缺乏可能与绝经后女性肌肉量和肌功能下降显著相关，其中一项韩国研究显示当25OHD浓度＜10 μg/L，肌少症发生风险将增加1.46倍。伴随肌肉量和肌功能下降，跌倒风险显著增加。有Meta分析表明维生素D缺乏是60岁以上人群发生跌倒的独立危险因素，而跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因之一，维生素D缺乏可能通过影响肌肉功能而增加跌倒风险，进而导致骨折发生率的增加。

维生素D缺乏增加骨质疏松性骨折风险

脆性骨折是OP最严重的并发症，维生素D缺乏一方面加快骨转换，增加骨丢失，降低骨密度，影响骨质量；另一方面，维生素D缺乏会降低肌肉量与肌功能，增加跌倒风险。维生素D缺乏通过对骨骼和肌肉的双重不利影响，增加OP骨折的风险。

维生素D治疗对骨质疏松症的疗效

维生素D治疗能够降低骨转换，增加骨密度

针对绝经后女性的研究表明，每天给予0.25~1.0 μg的骨化三醇或阿法骨化醇治疗，骨吸收指标β-CTX、Ⅰ型胶原氨基端肽交联（N-terminaltelopeptide of type 1 collagen, NTX）和血清PTH水平明显降低，表明活性维生素D治疗能够降低骨吸收，且明显减少继发性甲状旁腺功能亢进的发生。Lips等总结了11项随机安慰剂对照临床研究，发现与安慰剂组相比，老年男性和女性在补充钙剂和维生素D后，腰椎、股骨颈和全身骨密度显著增加，但停止补充钙剂和维生素D两年后，骨转换指标恢复至基线水平，获得的骨量也逐渐丢失，该研究提示长期连续补充钙剂和维生素D才能维持骨量。我国对485名绝经后女性的研究表明，每天给予0.25 μg骨化三醇和600 mg元素钙治疗24个月，能够降低骨吸收指标β-CTX和PTH水平。另外，我国大样本人群的荟萃研究结果显示，联合使用骨化三醇与碳酸钙治疗组患者腰椎和股骨近端骨密度明显增加，且高于单纯使用碳酸钙治疗组。上述结果表明，维生素D制剂能够减少骨丢失，增加患者骨密度。

维生素D治疗能够改善肌肉功能，降低跌倒风险

一个纳入17项随机对照试验的荟萃分析表明，补充维生素D能显著改善维生素D缺乏者近端肌肉力量。Bischoff-Ferrari等对176名老年男性和213名老年女性进行研究，观察补充维生素D3 700 IU/d（联合钙剂500 mg/d）对跌倒的影响，发现维生素D治疗3年可使老年妇女跌倒发生率减少45%(OR=0.55, 95% CI:0.30~0.996），但在男性中未见跌倒明显减少(OR=0.92, 95% CI:0.50~1.72）。一项Meta分析对1 237名受试者进行研究，维生素D3干预剂量为每日400 IU和800IU，结果表明维生素D使跌倒风险降低22%，降低跌倒所需最小有效维生素D剂量为400 IU/d。包含8项随机对照研究的Meta分析表明，降低跌倒所需维生素D剂量至少700 IU/d，或使得血清25OHD浓度大于25 μg/L。但也有不同的研究结果，新西兰研究提示约30%的65岁以上社区老年人每年发生跌倒，运动、太极、家庭安全干预措施能够降低跌倒发生，但维生素D补充治疗未能有效降低跌倒，作者提出补充维生素D治疗可能对维生素D水平较低者有效。近期还有研究显示，每年单次给予500 000 IU的Vit D，使得给药后1个月患者25OHD浓度从20 μg/L升至48 μg/L，导致患者跌倒和骨折风险增加。

可见，补充足量而不是单次超大剂量的维生素D，有可能降低跌倒的风险，尤其是对于维生素D不足或缺乏的人群，治疗更有意义。

维生素D治疗对骨折风险的影响

一项纳入17项研究、对52 625名50岁以上受试者进行的Meta分析，显示联合使用钙剂和维生素D能使骨折风险降低13%。来自国家骨质疏松基金会的Meta分析纳入了8篇随机对照研究，共计30970位受试者，随访1~7年，结果显示补充钙和维生素D能够减少15%的骨折，其中髋部骨折风险可降低30%。一个纳入12项随机对照研究的Meta分析表明，降低非椎体骨折所需维生素D的剂量为400 IU/d。国外Meta分析显示，骨化三醇或阿法骨化醇与碳酸钙联合治疗，能够使非椎体骨折发生风险降低49%，且疗效优于单纯钙剂治疗组。

然而，单独补充维生素D或钙剂，与维生素D联用钙剂对骨折风险的影响尚存争议。英国一项为期3年随机双盲临床试验结果显示，与安慰剂比较，每4个月补充维生素D 10 000 IU，未观察到老年人骨折风险的降低。此外，OSTPRE-FPS研究也未发现联合补充元素钙1 000 mg/d和维生素D 800 IU/d能够降低绝经后女性的骨折风险。

可见，多数研究显示补充足量的普通维生素D或选用活性维生素D治疗，能够降低骨折风险，尤其是联合钙剂治疗后。但研究结果并不完全一致，这可能与药物剂量及观察人群的维生素D营养状况有关。

维生素D在骨质疏松领域的临床应用

补充普通维生素D或应用活性维生素D，有利于促进钙的正平衡、减少维生素D不足引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨骼矿化异常，减少骨丢失，改善肌肉功能，降低跌倒风险，因而可能降低骨折风险。表明维生素D是预防和治疗骨质疏松症的重要药物，不容忽视。

普通维生素D是骨骼的基本营养补充剂，有助于增加骨密度、降低骨折风险和跌倒风险。建议OP患者接受充足的阳光照射，以促进皮肤合成内源性维生素D。建议患者每天补充600~1 000 IU的普通维生素D，也有研究认为，对于维生素D缺乏者，每天补充更大剂量的维生素D（＞2 000 IU/d）对增加骨密度有益。在普通维生素D应用过程中，可以定期监测患者血清25OHD和甲状旁腺素水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量，目前建议至少将血清25OHD浓度调整到20~30 μg/L以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低。还有研究显示，每天补充700~1 000 IU普通维生素D，能够降低跌倒风险。值得注意的是，不建议患者单次补充超大剂量（＞500 000 IU/年）的普通维生素D，因其可导致跌倒风险升高，从而增加骨折发生率。也不建议患者血清25OHD浓度超过150 μg/L，此时维生素D中毒的风险明显增加，可能导致高血钙、高尿钙，甚至引起肾脏功能损伤。

活性维生素D是经过肝脏25羟化酶和肾脏1α羟化酶活化的维生素D类似物，是骨质疏松症的治疗药物，能够增加肠钙吸收，减少继发性甲状旁腺功能亢进，抑制骨吸收，增加患者骨密度，降低跌倒风险。目前临床应用的活性维生素D有骨化三醇和阿法骨化醇，前者服用后不需要经过肝脏或肾脏活化就具有生物活性，后者需要经过肝脏羟化后才具有生物活性。建议骨质疏松症患者服用骨化三醇剂量为0.25~0.5 μg/d，阿法骨化醇的剂量为0.25~1.0 μg/d，活性维生素D可以与其他抗OP药物联合使用。活性维生素D尤其适合于维生素D合成能力减弱、肝肾维生素D活化能力下降的老年人，或者有慢性肝肾疾病的患者。给予活性维生素D治疗者，不能根据25OHD浓度判断药物剂量是否足够，而应根据血清PTH水平和骨转换生化指标判断药物的疗效。对于维生素D严重缺乏者，必要时，也可给予普通维生素D以纠正维生素D的缺乏，同时给予活性维生素D，以发挥其治疗作用。

值得注意的是，无论是使用普通维生素D，还是活性维生素D，或者两者联合治疗，都建议定期监测患者血清及24 h尿钙浓度，根据其水平调整药物剂量，以避免药物过量引发高钙血症或高尿钙的发生，以保证治疗的安全性。

近年来，研究显示艾地骨化醇等新型维生素D类似物，与阿法骨化醇相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显，未来有望成为新型的骨质疏松症治疗药物。

综上所述，OP是患病率显著上升、危害严重的骨骼疾病，在其发病机制中，维生素D缺乏是引起负钙平衡、骨丢失加快、继发性甲状旁腺功能亢进、跌倒增加、骨折风险升高的重要危险因素。而我国人群中，维生素D缺乏普遍存在，我们在骨质疏松症防治工作中，应重视评估患者的维生素D营养状况，并给予患者合理的、个体化的维生素D治疗。