原创 大肠癌常用的化学治疗药物有哪些?
2021年03月02日 【健康号】 傅传刚     阅读 9201

大肠癌常用的化学治疗药物有哪些?

大肠癌常用的化疗药物包括5-氟脲嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康,这些药物都是通过静脉给药。还有一些口服的化疗药物,这些药物都是5-氟脲嘧啶的前体物质,口服后在人体内可以转化为5-氟脲嘧啶,进而发挥抑癌作用。这些药物包括卡培他滨(希罗达)、尿嘧啶替加氟片(优福定)和去氧氟尿苷胶囊(可弗)。关于各种药物的作用机制,我们下面将逐一为您进行介绍。


1. 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,简称5-FU)

5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物,属于抗代谢抗肿瘤药,能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核,干扰DNA合成,对RNA的合成也有一定的抑制作用。临床广泛应用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌等多种癌症的化疗。


5-氟尿嘧啶常见的副作用:


1 胃肠道反应有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻。严重者有血性腹泻或便血,应立即停药,给以对症治疗,否则可致生命危险。


2 骨髓抑制可致白细胞及血小板减少。


3 注射部位可引起静脉炎或动脉内膜炎。


4 有脱发、皮肤或指甲色素沉着等。


2. 亚叶酸钙(calcium folinate,Leucovorin Calcium,简称CF或LV)

亚叶酸钙

亚叶酸钙是5-氟尿嘧啶的增敏剂,亚叶酸钙与氟尿嘧啶并用可以提高氟尿嘧啶的疗效。5-氟尿嘧啶的主要作用机制是进入体内后先变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶(TMPS),进而干扰DNA和RNA的合成。亚叶酸钙进入体内后可转化为四氢叶酸,使四氢叶酸的水平升高,进而使5-氟尿嘧啶抑制TMPS酶的作用增强。


亚叶酸钙常见的不良反应:


亚叶酸钙的不良反应少见,偶有皮疹、荨麻疹或哮喘等其他过敏反应。


3. 奥沙利铂(oxaliplatin,简称OX)

奥沙利铂

奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA,形成链内和链间交联,从而抑制DNA 的合成,产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。体内和体外研究均显示,奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用具有协同作用。


奥沙利铂常见的不良反应:


奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间,可观察到的最常见的不良反应为 :胃肠道(腹泻,恶心,呕吐以及粘膜炎)、血液系统(中性粒细胞减少,血小板减少)以及神经系统反应(急性,剂量累积性,外周感觉神经病变)。一下关于不良反应的发生率是采用下列标准定义的:很常见 (≥10%), 常见 (1%-10%), 不常见 (0.1%-1%), 少见 (0.01%-0.1%) 以及极少见(<0.01%)。


1) 胃肠道异常:很常见,常表现为腹泻、恶心、呕吐、口腔炎/粘膜炎、腹痛、便秘、厌食等。严重的腹泻和/或呕吐可能引起脱水,麻痹性肠梗阻,小肠阻塞,低钾血症,代谢性酸中毒和肾脏功能的损害,尤其当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合使用时。需要使用有效的止吐药进行预防和/或治疗。


2) 血液系统:很常见,可引起白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和淋巴细胞减少等。


3) 神经系统:奥沙利铂的剂量限制性毒性反应是神经系统毒性反应。主要表现在外周感觉神经病变,表现为肢体末端感觉障碍或/和感觉异常。伴或不伴有痛性痉挛,通常遇冷会激发。这些症状在接受治疗的病人中的发生率为95%。在治疗间歇期,症状通常会减轻,但随着治疗周期的增加,症状也会逐渐加重。病人症状持续的时间,疼痛和/或功能障碍的发生程度是进行剂量调整的指征,甚至有时需要中止治疗。功能障碍包括不能完成精细动作,这种症状可能与感觉障碍有关。当累积剂量接近850 mg/m(或10个周期)时,出现持续症状的危险性接近10%,当累积剂量约为1020 mg/m(或12个周期)时,可达20%。在大多数情况下,神经系统的症状和体征在治疗停止后可以得到改善或完全消退。在结肠癌的辅助治疗中,治疗终止6 个月后,87%患者不再有任何症状或者仅有中度症状。在超过3 年的随访后,大约3%的患者仍存在持续的、中度的感觉异常(2.3%)或者仍有可能影响日常活动的感觉异常(0.5%)。另外,奥沙利铂还可以引起头痛和感觉异常。


4) 注射部位反应:奥沙利铂渗漏可能引起局部疼痛和炎症,后者可能很严重并引起并发症,尤其是当奥沙利铂通过外周静脉途径输注时。


5) 全身异常:很常见发热(发热很常见,包括感染性-中性粒细胞减少合并或不合并发热,或免疫源性),疲劳,过敏/过敏性反应(常见过敏反应例如皮疹,尤其是荨麻疹,结膜炎,鼻炎等。


6) 肌肉骨骼异常:较常见,表现为背痛、关节痛和骨痛。


7) 血小板、出血及凝血异常:很常见鼻出血;常见出血,血尿,血栓性深静脉炎,肺栓塞,直肠出血。


8) 精神异常:很常见抑郁、失眠;常见紧张。


9) 呼吸系统异常:很常见呼吸困难,咳嗽 ;常见鼻炎,上呼吸道感染 ;少见间质性肺病,肺纤维化。


10) 皮肤以及皮下组织异常:很常见皮肤异常,脱发 ;常见皮肤剥脱 (例如手足综合征),红斑疹,皮疹,过度出汗,皮肤附属组织异常。


11) 影响其它感觉器官的异常:味觉异常很常见。


12) 生化异常:很常见碱性磷酸酶水平升高,胆红素升高,血糖异常,LDH升高,低钾血症,肝脏酶水平升高(SGPT/ALAT、SGOT/ASAT),血清钠异常 ;常见血液肌酐水平升高。


4. 伊立替康(irinotecan,简称IRI)

伊立替康

伊立替康是半合成喜树碱的衍生物,能特异性抑制DNA拓扑异构酶I。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38,SN-38对拓扑异构酶I活性的抑制作用比伊立替康更强。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤,从而阻断DNA复制叉,由此产生细胞毒性。


伊立替康常见的不良反应:


1) 胃肠道反应:恶心与呕吐,腹泻、脱水和电解质紊乱。恶心呕吐较常见,使用止吐药后10%患者仍发生严重恶心及呕吐。迟发性腹泻(用药24小时后发生)是本品的剂量限制性毒性反应,在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20%发生严重腹泻。


2) 血液系统反应:表现为白细胞减少和中性粒细胞的减少、贫血和血小板减少。中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞计数<0.5&times;109/L) 占22.6%。中性粒细胞减少症是可逆的和非蓄积的,到最低点的中位时间为8天,通常在第22天完全恢复正常。6.2%的患者出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者出现感染;5.3%的患者出现严重中性粒细胞减少症引起的感染,2例死亡。贫血的发生率为58.7% (其中8% Hb<80g/L,0.9% Hb<65g/L)。7.4%的患者出现血小板减少症(<100&times;109/L),(其中0.9%血小板<50&times;109/L)。


3) 急性胆碱能综合征:9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征。主要症状为:早发性腹泻及其他症状,如用药后第一个24小时内发生:腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪、流涎增多,以上症状于阿托品治疗后消失。


4) 肝肾功能损害:血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.l%和 1.8%(指在无进展性肝转移的患者)。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌肝水平升高。


5) 其他作用:早期的反应如呼吸困难、肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。少于10%的患者出现严重乏力,其与使用本品的确切关系尚未阐明。常见脱发,为可逆的。


5.卡培他滨(capecitabine,简称Cape)

卡培他滨

卡培他滨是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物,它经肠道接纳后,被肝内羧酸脂酶水解为5’-脱氧-5氟胞苷(5’-DFCR), 后在肝脏和肿瘤组织中5’-DFCR经胞嘧啶脱氨酶转换为5’-脱氧-5氟尿苷(5’-DFUR),5’-DFUR在肿瘤组织中经胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)催化生成5-FU。也就是说,卡培他滨需要在体内代谢后在肿瘤组织中生成5-FU而发挥抗肿瘤作用。因TP酶在肿瘤组织中高于正常组织,所以希罗达对肿瘤细胞具有一定的选择性杀伤作用。


卡培他滨常见的不良反应:


① 消化系统:希罗达最常见的副反应为可逆性胃肠道反应,如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、胃炎等。近半数接受希罗达治疗者会诱发腹泻,对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。每日腹泻4-6次或者夜间腹泻者为2级腹泻,每日腹泻7-9次或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻,每日腹泻10次以上或有肉眼血便和需静脉补液者为4级腹泻。如发生2、3或4级腹泻,则应停用希罗达,直到腹泻停止或腹泻次数减少到1级时再恢复使用。3级或4级腹泻后再使用希罗达应减少用量。


② 手足综合症:几乎近一半使用希罗达的病人发生手足综合征,表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感,皮肤肿胀或红斑,脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见,但严重者很少见。多数为1-2级,3级综合征者不多见。多数副反应可以消失,尽管需要暂时停止用药或减少用量,但无须长期停止治疗。


③ 神经系统:头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见,但严重者少见。


6.优福定(尿嘧啶替加氟片),可弗(去氧氟尿苷胶囊):这两种药物均为5-氟尿嘧啶的前体药物,与卡培他滨相似,它们均需要在人体内进一步代谢为5-氟尿嘧啶,然后发挥抗癌作用。

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