PCOS不孕症患者的促排卵治疗

北京协和医院 郁琦

多囊卵巢综合征不孕患者的促排卵的治疗。

主要内容包括不孕促排卵治疗以及卵巢过度刺激的预防。

主要采用口服促排卵药，促性腺激素，促排卵药，腹腔镜下卵巢打孔术，超速排卵，也就是体外受精备胎移植，试管婴儿只用上述方法都无效下才建议使用。 济南市妇幼保健院青春期保健/少儿女科孔美荣

多囊卵巢综合征患者诱导排卵主要有这几个特点。由于具有长期卵泡选择障碍，募集的卵泡停滞在小窦卵泡阶段，卵巢中的小卵泡不闭锁、有活性，对卵泡促激素刺激有反应，但无优势卵泡发育、无排卵，并且对卵巢刺激高度敏感，会增加多卵泡发育和过度刺激的风险，导致周期取消。不同患者之间药物的起效剂量差别很大，而且同一患者的安全剂量范围很小。也就是有效的促排卵剂量和造成过度刺激综合征的这个剂量是非常接近的，因此需要对剂量进行精确调控。在多囊卵巢综合征患者中，由于基础 LH 水平升高， LH/FSH 比值≥ 2-3 ，这导致多个不能排卵的卵泡形成。已有研究证实， PCOS 患者的 LH 水平过高是 OHSS 发生率和自发性流产增加的原因。 LH 的过多分泌对生育和妊娠结局均有害。 所以作为一个促排卵工作的医生应该有充分的耐心，探索到患者的激素刺激的阈值。在开始阶段，尽量避免 LH 的使用。

（幻灯 7 ）该图主要通过年龄、 BMI 和游离睾酮指数来判断这个人排卵的可能性及生育正常孩子的可能性。比如游离睾酮指数在 6 左右， BMI 在 30 的人促排卵的可能性大概有 80% 左右，按照 80% 来算，年龄在 36 、 37 岁，怀上并生出正常孩子的可能性不到 20% 。整体来说，基础状态调控在多囊卵巢综合征促排卵的过程中非常重要。减低雄激素水平，降低体重，可以改善排卵。

（幻灯 8 ）临床的高雄也是非常重要的一个判断，通过年龄、 BMI 和促排卵方法，以及是否使用二甲双胍，克罗米芬以及联合使用，也可以看出同样结果。降低雄激素，减轻体重可以改善活产。

多囊卵巢综合征诱导方案的基础。首先选克罗米芬，通常采用自然月经或撤退性出血的第 5 天开始。从这样条件里非常明确说明一定要有撤退性出血，也就是内源性雌激素分泌的病人才可以采用克罗米芬。通常剂量是 50 ， 100 或 150 ，连续使用 5 天。优点是价格便宜，使用方便，是口服的。缺点是排卵率高但妊娠率相对偏低。主要原因是克罗米芬有抗雌激素作用，它可以使宫颈黏液减少，影响精子通过，子宫内膜发育也会受到影响。还有部分多囊卵巢综合征患者的黄体功能不是太好，它可能引起卵泡早期 LH 水平升高，可能增加流产的风险。对胎儿可能的副作用猜测是神经管畸形，长效雌激素样作用，尿道下裂，都没有一个非常明确的证据说明克罗米芬确实有这样的问题。

（幻灯 10 ）对克罗米芬无效的病人，可以采用先使用一段时间的口服避孕药，比如达英 -35 ，达英 -35 由于是一个具有抗雄作用比较好的一种口服避孕药，所以在耐克罗米芬病人中事先进行若干个周期的口服避孕药的预处理，可能增加以后再采用克罗米芬促排卵的效果，这也有研究进行了证实。

另外一种口服促排卵药物的是来曲唑，是一种芳香化酶抑制剂，也是一种抑制雌激素的药，但它不像克罗米芬一样通过竞争，结合雌激素受体，而是通过抑制雄激素向雌激素转化来达到降低雌激素水平的目的。用法跟克罗米芬相似，月经第 3-5 天开始，每天 2.5mg ，如果不好可以加到 5mg 。好处跟克罗米芬相似，它没有子宫内膜和宫颈黏液的不良影响，妊娠率比克罗米芬稍微高。主要风险是因为它是一种芳香化酶抑制剂，适应证用来治疗乳腺癌。在适应证是没有治疗不育的。在孕期禁用。由于我们使用是在排卵前，从目前研究结果看芳香化酶抑制剂，就来曲唑对胎儿有致畸作用。也就是在排卵前，月经 3 天开始使用来曲唑，离排卵至少还有 10 天，这时间里来曲唑基本代谢完了，它对于出生婴儿的致畸作用是没有影响的，这只是理论上，通过大量研究，也有大量病例，也没有发现来曲唑能够增加出生的缺陷风险。

（幻灯 12 ）这篇文章比较了 来曲唑和 克罗米芬对出生缺陷的关系。从例数上来看， 500 例已经是非常大的的研究。从各种出生缺陷的比例来看，来曲唑并不比克罗米芬高，克罗米芬并不比自然妊娠出生缺陷发生率高。总体来说，这些口服促排卵药对于出生缺陷的发生率影响并不大。

口服促排卵没有效果，对多囊卵巢综合征患者下一步进行的是使用促性腺激素的促排卵，由于多囊卵巢综合征促排卵预值难以察觉，和过度刺激预值非常接近，所以用 37.5 或 75 国际单位启动一周后，如果没有卵泡发育才会增加剂量。主要方法是延长起始剂量的时间，减少递增剂量的幅度，还可以采用高剂量递减的方案，用两只启用，达到卵巢发育后逐步减量，效果是相似的，安全性较差，需要有更多的技巧才能够进行。

（幻灯 14 ）低剂量递增方案应该是最合理的方案，是一个随机剂量，分别使用克罗米芬和重组 FSH 递增方案，治疗 3 个周期，治疗失败患者再交叉治疗三个周期，交叉以后的临床妊娠率都是用注射、基因重组的 FSH 比较好，价格远比克罗米芬高得多。

（幻灯 15 ）低剂量递增方案安全性比较好，主要用于克罗米芬抵抗的多囊卵巢综合征患者。结果和常规方案组相比低剂量递增方案更高，避免刺激和多胎妊娠发生。低剂量递增方案在多囊卵巢综合征促性腺激素促排卵方案中是首选的方案。

为避免过度刺激综合征，我们要学会及时取消，当3个卵泡直径大于 16mm 时应该取消。大于等于 4 个卵泡有 14mm 以上时，应该取消。还有更严格的标准，两个 14mm 以上或 3-4 个 10mm 以上，就应该取消。取消周期的目的主要是为了避免过度刺激综合征，因为多度刺激综合征是辅助生育当中最严重的并发症。

是否需要人工受精，一般来说不需要，对于合并男性因素的患者采取人工受精应该更好，对于成功排卵但没有妊娠反应的多囊卵巢综合征 患者，也可考虑人工受精。两次人工受精并不增加怀孕机会，所以一次就够了。

试管婴儿。理论上讲对于单纯多囊卵巢综合征 导致的无排卵的不孕患者，不需要进行试管婴儿。但这些病人中也可能存在有子宫内膜的内异症，输卵管堵塞，需要进行种植前遗传学诊断的因素及男性因素不孕的患者，可以考虑做试管婴儿，不用一步步用简单的方法进行促排卵治疗。

多囊卵巢综合征 在做试管婴儿过程中主要跟常规试管婴儿促排卵方案有很大不同之处在于需要更好的抑制，也就是 多囊卵巢综合征 由于它有多卵泡发育的景象，所以常规促排卵方案可能会增加过度刺激综合征发生，会取到过多得卵，影响卵的质量，所以充分抑制是比较好的选择。

（幻灯 20 ） 激动剂长方案，使用 GnRH-a 长方案进行垂体降调，达到充分的抑制，内源性 LH 峰，阻止卵子过早成熟，改善了 PCOS 患者由于高 LH 水平造成的卵子质量差、妊娠率低、流产率高的问题。主要是和避孕药有重叠，吃的过程就采用 GR 注射，达到满意降调以后再开始促排卵。

（幻灯 21 ）改良超长方案，把超长方案的长效 GnRH-a 剂量减小，减小成 1/3 或者 1/2 ，甚至 1/4 ，这样的一个剂量用于降调节不好的 多囊卵巢综合征 患者，效果比较理想，妊娠率比较高。

（幻灯 22 ）对多囊卵巢综合征患者，使用改良的超长方案和常规长方案，Gn用量有增加， Gn 用药时间缩短，孕酮水平降低，临床妊娠率明显提高。

（幻灯 23 ）还可以采用拮抗剂方案。拮抗剂方案通常用于卵巢功能较差的人，但对于多囊卵巢综合征 患者来说，可以尽量避免对内源性 FSH 的抑制， 更符合卵泡发育的生理环境，治疗灵活，持续时间短， Gn 用量少，能够降低过度刺激综合征的发生。拮抗剂方案能够有效降低过度刺激综合征的发生。在刺激时，首先采用重组的 FSH 进行刺激，当有内源 FSH 开始升高时，就采用拮抗剂，也就是思则凯进行抑制垂体的内源性 FSH 产生。在需要进行最后让卵泡发育时，注射艾则 250vg ，达到最成熟的排卵。

（幻灯 24 ）多囊卵巢综合征患者在试管婴儿治疗中应用拮抗剂和激动剂的比较有不同的研究，得出不同的结果。这是一项荟萃分析。总 共纳入了 5 篇研究，分析了 269 例用 Groh 拮抗剂和 303 例用激动剂的多囊卵巢综合征研究患者。研究显示两个方案组间，妊娠率没有差异，拮抗剂 50% ，激动剂 56% ，但是拮抗剂方案组 OHSS 发生率显著降低。两组流产率没有差异。该分析认为 GnRH 拮抗剂方案更适用于需要控制和降低 OHSS 发生的患者中。拮抗剂不激活 GnRH 受体， GnRH 拮抗剂方案治疗持续时间更短、更简单，并且有可能降低过度刺激综合征的发生，特别是显著降低严重 OHSS 发生。结论认为 GnRH 拮抗剂方案更适用于需要控制和降低 OHSS 发生的患者。

卵巢过度刺激综合征是辅助生育中严重的并发症，多囊卵巢综合征患者极易发生。患者对卵巢对超排卵产生过度反应；以血管通透性增加及卵巢体积增大为特征；不同程度地影响全身各脏器功能而出现的一系列症状和体征。

（幻灯 27 ） 它的机制不是很明确，可能跟高雌激素有关，你要吃进去高雌激素，但并不会造成过低刺激综合征，也有人认为和 HCG 有关，但 HCG 单独作用也不会引起过度刺激综合征，和白细胞介素，和 RASS 系统，和血管表皮生长因子的关系都在进行研究。

它的发生率大概严重的在 1-3% 左右，在高危妇女中发生率高达 20% ；绝大多数发生在应用 Gn 促排卵过程中，克罗米芬促排卵过程及自然周期很少见，也有个案报道。

高危因素主要是年轻、低体重、 多囊卵巢综合征、 应用较高剂量的外源性促性腺激素、雌激素水平高、既往过度刺激综合征。

（幻灯 30 ） 发生的机制比较复杂，中心的发生机制是血管的通透性的增加，导致血容量大幅度下降，从而影响肾功能、心脏功能、肺功能，造成多器官功能的衰竭。

（幻灯 31 ） 分度有不同的分类的方法，通常用采用 Golan(1989) 分类方法，分成轻中重三度，主要根据卵巢的大小，腹水的有无，来进行区分。

病程分为早发型的过度刺激综合征，比较多见，通常发生在取卵后 10 天之内，与卵巢对促性腺激素高反应及外源性 HCG 有关。晚发型，在取卵后 10 天以上，多发生于妊娠周期，与内源性 HCG 有关。这两个都是比较常见的。不受孕，黄素化囊肿自然消退，总病程约 1-2 周，自己变好；受孕后 , 由于有内源性的 HCG ，症状加重，可持续 2-3 月。

治疗的原则主要是支持治疗为主：补充血容量、纠正水电紊乱，预防血栓栓塞，缓解并发症。尽量避免手术干预，除非过大的卵巢囊肿破裂、出血或扭转才去做手术，否则一般不采取手术。

对于轻度过度刺激综合征通常无需特殊处理。

如果持续存在或加重，要加强监测：体重；主要是实验室检查（血液压积，电解质，血肌酐）；观察肾功能摄入足够的液体；避免剧烈活动，防止扭转和血栓。

重度的过度刺激综合征主要体现在张力性腹水，重度腹痛；甚至可能会有胸水，呼吸困难或呼吸急促；由于低血容量，造成的肾功衰竭的少尿或无尿；低血压，晕厥。从实验室检查结果看，会有严重电解质紊乱（低钠、高钾），血液浓缩，白细胞升高，肝肾功能异常。从质量上讲应该积极对症治疗，如果胸腹水严重，造成的呼吸困难，或不能平卧等，可以放腹水、放胸水、积极扩容、蛋白出入等方法。总之，重度的过度刺激综合征是非常凶险的，应该积极的加以治疗。