原创2017-12-15中国实用儿科杂志中国实用儿科杂志

张海邻，吕芳芳

中国实用儿科杂志  2017  Vol.32（12）：895-900

摘要

病毒性细支气管炎是全球范围内儿童常见的健康问题。呼吸道合胞病毒是最常见的病毒病原，鼻病毒、偏肺病毒和博卡病毒等也可引起病毒性细支气管炎。婴幼儿期因病毒性细支气管炎住院会引起日后反复喘息或哮喘，疾病严重程度、病毒类型、过敏体质和基因多态性等均会影响哮喘发生的风险。病毒性细支气管炎的定义不统一、喘息及其次数的界定困难给两者关系研究带来了很多不确定性。未来的研究要充分考虑到细支气管炎的异质性，观察比较细支气管炎不同表型发生哮喘的风险。

关键词

细支气管炎；病毒；哮喘；喘息；异质性

作者单位：温州医科大学附属第二医院  育英儿童医院呼吸科，浙江  温州  325027
通讯作者：张海邻，电子信箱：zhlwz97@hotmail.com

细支气管炎（bronchiolitis）是儿科常见疾病，见于各个年龄段，可由多种原因导致。婴幼儿期的细支气管炎多因感染所致，其中病毒是最主要的病原，临床以咳嗽、喘息为主要表现。病毒性细支气管炎的病程多为1周左右，但部分患儿咳嗽、喘息可持续2周以上，还有部分患儿会出现反复喘息，甚至发展为哮喘。目前认为，病毒性细支气管炎患儿的哮喘发生率在增加。为进一步探究这方面问题，本文拟介绍病毒性细支气管炎与哮喘发生关系的一些研究进展。

1    病毒性细支气管炎病原学及流行病学

病毒性细支气管炎是全球范围内婴幼儿期最常见健康问题［1-2］。呼吸道合胞病毒（RSV）是最常见的病毒病原，占41%～83%［3］。全球5岁以下RSV引起的下呼吸道感染每年超过3400万人次，住院人数超过300万人次，死亡人数约19900例，多数在发展中国家［2］。美国2000—2010年期间，尽管病毒性细支气管炎的住院率下降，但急诊和机械通气例数、住院费用均有所增加［1］。病毒性细支气管炎发病有季节性，RSV的感染与气候有关，寒冷季节常为发病高峰期，在北半球温带地区，流行季节始于10月，次年1～2月达到高峰，多在4月结束［4］。此外，空气污染和环境中的烟草暴露也会增加RSV感染的住院率和严重程度［1］。

分子检测技术的发展推动了细支气管炎病毒病原学研究，除RSV外，鼻病毒（rhinovirus，RV）、偏肺病毒、冠状病毒、人博卡病毒、腺病毒、流感病毒和副流感病毒等感染均可引起细支气管炎［1］。多种病毒还可以发生混合感染，细支气管炎的混合感染率在6%～30%［5］，最常见的是RV和RSV的混合感染［6］。研究显示，如果用住院需求、住院时间、吸氧、入住重症监护病房、反复急诊就诊等指标评价疾病严重度，会发现不同病毒感染或混合感染对疾病严重程度有影响，但研究结果并不一致［7-8］。尽管核酸检测技术增加了呼吸道感染的病毒检测能力，但据报道，在6岁以下儿童中，30%无呼吸道症状者也能检测出至少1种病毒［9］，其中包括无症状的定植、潜伏期感染或感染后病毒清除延长等，其临床意义有待进一步评价。

2    病毒性细支气管炎与哮喘的关系

目前，有较多关于婴幼儿期病毒性细支气管炎与哮喘及反复喘息关系的研究，有些研究是利用出生队列，观察下呼吸道病毒感染后喘息发生的危险因素，有些研究是观察因细支气管炎住院患儿此后的反复喘息发生情况［10-11］。总体来说，婴幼儿期因病毒性细支气管炎住院会增加日后反复喘息的风险。Sigurs等［10］随访138例RSV细支气管炎患儿，46例1岁内住院患儿中有18例（39%）在18岁时诊断哮喘，而对照组92例发生哮喘的只有8例（9%）。中国台湾地区有一项研究随访了1981例3岁以前曾因细支气管炎住院的患儿，到10岁时有351例（17.7%）诊断为哮喘，而对照组为11.7%（2159/18527）（OR1.58；95%CI1.41～1.71）［12］。

2.1发病机制目前，尚不清楚是病毒感染后气道功能受到损伤导致哮喘易感，还是免疫反应和气道发育等特点使这些婴幼儿更易发生反复喘息和哮喘［1，6］。有研究显示，出生第1年患有严重细支气管炎的婴儿中，发病前的基础肺功能存在异常［13］。有些婴儿未发生细支气管炎时就存在气道狭窄，而感染可使细支气管的狭窄进一步加重。从免疫学角度分析，哮喘的重要特征之一是Th1和Th2免疫反应失衡。Castro等［14］对206名既往健康的儿童，在其第1次RSV细支气管炎后，随访至6岁，发现其中发展为哮喘的患儿，在6岁时有白介素（IL）-4和IL-13升高，认为严重RSV细支气管炎可以刺激持续的Th2反应，这种模式和过敏无关。树突状细胞在抗病毒免疫中发挥着重要作用，能促进Th1极化，从而防止发展为过敏性疾病。Silver等［15］分离了73例RSV细支气管炎患儿的外周血，采用流式细胞仪测定树突状细胞的标记，随访6年后有33例（45%）诊断为哮喘，这些患儿外周血中浆细胞样树突状细胞数量明显少于未发展为哮喘者，提示病毒感染后树突状细胞功能缺陷和哮喘发生有关。Nenna等［16］发现住院患儿RSV高载量和干扰素增高和3岁时的反复喘息有关。因此，要加强对细支气管炎发展为哮喘的可能机制研究，研究结果将有助于制定针对性的防治策略。

2.2影响哮喘及反复喘息的因素

2.2.1疾病严重度多数细支气管炎患儿病情较轻，仅约3%须住院治疗［1］。目前，研究发现，病毒性细支气管炎后发生哮喘的风险可能与细支气管炎的严重程度有关［17-19］。Carroll等［17］发现，相对于未患细支气管炎的婴儿，门诊、急诊及住院细支气管炎患儿发生哮喘的OR值分别是1.86（95%CI1.74～1.99），2.41（95%CI2.21～2.62）和2.82（95%CI2.61～3.03）。Al-Shawwa等［19］评估了155例2岁以下婴幼儿RSV细支气管炎严重度对随后喘息的影响，发现住院患儿更容易发生反复喘息（OR2.84；95%CI1.24～6.5）。

2.2.2病毒类型在住院患儿中，RSV和RV是病毒性细支气管炎的最常见病原，尽管两者临床表现相似，但短期临床结局有差异［20］，长期预后亦有不同［21］。有研究显示，RSV感染引起的反复喘息会随时间推移逐渐下降，到青春发育期逐渐消失。著名的Tucson儿童呼吸道疾病研究显示，3岁以下的RSV下呼吸道感染会增加之后直到11岁时喘息的发生，但是到13岁时，这种关系不再明显［11］。Sigurs等［22］随访47例12个月以下因严重RSV感染住院的瑞典儿童，选取93名健康对照儿童，分别在3、7、13、18岁时随访。结果发现，7岁时RSV组的反复喘息发生率明显高于对照组（13.0%vs.0；P＜0.001），是哮喘发生的独立危险因素（OR12.7；95%CI3.4～47.1）；13岁时两组虽然还有差别，但已没有统计学意义（30.0%vs.16.3%；P＝0.093）［23］。继续随访到18岁时，无论对哮喘、反复喘息（OR6.2，95%CI2.0～19.2；P＜0.001）还是单独哮喘（OR7.2，95%CI2.1～23.9；P＜0.001），RSV感染均为独立危险因素［10］。RV感染细支气管炎也是哮喘发生的高危因素［24-25］。Malmström等［26］对47例4～26个月有反复喘息症状的儿童，用支气管活检原位杂交检测RV，阳性率为45%。RV阳性者的肺功能损伤程度明显较对照组重，且支气管镜操作前6周的呼吸道感染发生率明显与RV阳性率相关。有证据提示，早期RV感染与反复喘息及哮喘的关系比RSV密切［27］。

其他病毒（如博卡病毒和偏肺病毒）也能增加反复喘息和哮喘发生的风险［28-29］。芬兰学者Koponen等［30］报道，生后6个月RSV细支气管炎后哮喘风险低于其他病毒引起的细支气管炎（8.2%vs.24.0%；P＝0.01）。Valkonen等［31］报道，土耳其住院儿童中非RSV感染组住院后2～3年内反复喘息风险明显增加（RR2.9；95%CI1.7～5.1；RR3.4；95%CI2.0～5.7）。西班牙有研究发现，在≥4岁儿童中，有RV、偏肺病毒和博卡病毒感染细支气管炎病史者较RSV阳性组有更高的住院率（30%vs.17%；P＝0.075）、持续的哮喘样症状（25%vs.7%；P＝0.003）以及哮喘发作（40%vs.22%；P＝0.023）［32］。

2.2.3过敏体质Sigurs等［22-23］研究显示，RSV重症住院和13岁时的变应原致敏有关，多因素分析显示RSV下呼吸道感染是变应原致敏的独立危险因素（OR2.4；95%CI1.1～5.5）。有研究发现，病毒性细支气管炎嗜酸细胞计数和儿童期持续喘息相关。Calvo等［33］报道病毒性细支气管炎发作期嗜酸细胞增高和5岁时持续喘息有关。Pifferi等［34］观察到RSV下呼吸道感染后有持续喘息者血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平明显高于没有持续喘息者。Kristjánsson等［35］报告RSV下呼吸道感染后高水平的尿嗜酸细胞蛋白X增加日后喘息的风险。

2.2.4基因多态性并不是所有的病毒感染都会发生喘息，也并不是所有的病毒性细支气管炎都会发生反复喘息或哮喘，提示基因可能在细支气管炎的发生发展过程中发挥了重要作用。多项涉及固有免疫和介导过敏反应、表面蛋白和炎性细胞因子的基因多态性研究证实，早期细支气管炎发生及随后哮喘发展关系有一定的遗传倾向［36］。来自丹麦的一项关于双胞胎的研究表明，基因能作为严重的RSV细支气管炎是否会发展为哮喘的预测指标［37］。Calışkan等［18］报道染色体17q21和早期RV感染及随后的哮喘发生有关，这种关系并没见于RSV感染，提示在细支气管炎和哮喘的发生发展过程中，基因和病毒的影响相当复杂。

Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）是模式识别受体，表达在巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞表面，可与病原体相关分子模式结合，启动细胞内信号传导，导致效应分子表达和分泌，在固有免疫中发挥重要作用。Koponen等［38］发现TLR1rs5743618和早期细支气管炎后6年内发生的哮喘有关。TLR10rs4129009和TLR7rs17900也会增加细支气管炎后反复喘息的风险［39］。白介素家族尤其是IL-10则和获得性免疫密切相关。Ermers等［40］发现IL-10家族中的IL-19和IL-20基因和RSV下呼吸道感染后反复喘息相关。Koponen等［41］发现芬兰儿童IL-10rs1800896明显增加早期严重下呼吸道感染后学龄前期哮喘发病。之后又证实IL-10多态位点rs1800871、rs1800872、rs1800890和rs1800896均会增加反复喘息的风险［42］。他们同时研究了IL-17A多态性和细支气管炎后喘息发生的关系，发现rs2275913（-197G>A）会减少11～13岁时哮喘发生风险［43］。还有其他多态位点和细支气管炎后哮喘发生有关，如Cho等［44］发现在拉丁裔儿童中，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的基因变异会增加早期RSV感染后哮喘发生的风险。

2.2.5其他包括母亲孕期吸烟、早产、性别等均有可能是日后反复喘息的高危因素，而母乳则是可能的保护因素。

3    病毒性细支气管炎和哮喘关系研究存在的问题

3.1细支气管炎的定义细支气管炎尚缺乏统一的定义。目前发表的细支气管炎指南几乎均为独立制定［45］。加拿大儿科协会对细支气管炎的定义为，“一种病毒性下呼吸道感染，以气道急性炎症、水肿和气道上皮细胞坏死脱落、黏液高分泌导致的小气道阻塞为特征”，典型。