病例分析室|NO.8异常子宫出血一例案例分享
2020年01月17日 【健康号】 袁伟华

分享人:周坚红、阮菲
编写及资料整理:朱晶萍,李春明,华晓萍,贾瀛娴  
    

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病史回顾

患者,女,59岁,己婚,1-0-2-1,因“绝经后阴道流血1次,发现宫腔异常1月余”于2019年1月28日门诊收治入院。

患者既往月经规则,6/25天。绝经7年,绝经后无阴道流血及流液不适。2019年1月初因同房后少量阴道流血,色鲜红,无头晕乏力,无心慌气急,无腹痛腹胀,无肛门坠胀等不适,遂于2019年1月9日就诊于我院门诊。宫颈TCT及HPV检查未见异常,B超提示子宫萎缩,单层内膜厚0.12cm,宫腔内见2.4*2.0*1.5cm偏强回声,内见星点状血流,子宫右后壁见1.6*1.5*1.2cm低回声,见包膜血流。诊断结果:子宫肌瘤,宫腔内偏强回声。因患者绝经后阴道流血,宫腔占位原因待排,建议子宫内膜病理检查。门诊拟“绝经后出血,宫腔占位”收治入院。

既往史:
血压病史10+年,现口服络活喜1粒/天及替米沙坦1片/天控制血压,监测血压基本正常范围。糖尿病史2年,口服二甲双胍1粒每日2次控制血糖,监测血糖基本维持于正常范围。血脂偏高病史,现口服阿托伐他汀钙片1片每晚控制血脂。15年前因“阑尾炎”行“腹腔镜下阑尾切除术”;8年前因“车祸伤”致肱骨骨折行复位术(自诉无钢板);3年前因“左肺上叶原位癌”行“VATS肺上叶切除术”,术后行胸腺肽皮下注射治疗。家族史无特殊。

查体:
BMI:26.2Kg/m2。妇科检查:外阴已婚已产式,阴道通畅,未见异常分泌物,宫颈光,无明显赘生物,触血阴性,无举痛,子宫后位,略小,质中,活动可,未及明显压痛,双附件未及明显包块及压痛。

辅助检查:
CA125:14.7U/ml,CA153:12.6U/ml,CA199:15.2U/ml,CEA:3.0ng/ml,AFP:1.6ng/ml,SCC:1.0ng/ml。(均在正常参考范围)

B超(图像如下):子宫后位,萎缩,内膜厚0.12cm(单层),宫腔内见2.4*2.0*1.5cm偏强回声,内见星点状血流,子宫右后壁见1.6*1.5*1.2cm低回声,见包膜血流,双卵巢可及,萎缩。诊断结果:子宫肌瘤,宫腔内偏强回声,建议进一步检查。



初步诊断:
绝经后出血,宫腔占位,高血压,2型糖尿病,肺恶性肿瘤个人史

诊疗过程:
患者入院后,监测血压、血糖基本正常范围。于2019年1月31日在硬膜外麻醉下行“宫腔镜下单发子宫内膜息肉电切割术+分段诊刮术”,术中见:子宫内膜菲薄,宫腔右后壁见一枚赘生物,色淡红,大小约2*1.5*1cm,蒂较宽大,表面组织质脆软。手术经过顺利,术后阴道流血少,第2天出院。出院后病理回示:(宫腔)子宫内膜复杂性增生,小区复杂性不典型增生。


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知识点1:

子宫内膜不典型增生发病机制

子宫内膜不典型增生(Atypicalhyperplasia,AH)是指内膜腺体的不规则增殖,同时伴有腺体/间质比例的增加,并伴有细胞不典型。镜下表现为管状或分支腺体排列拥挤,并伴有细胞不典型(包括细胞核增大、多形性、圆形、极性丧失和核仁),病变区域内腺体比例超多间质,腺体拥挤,仅有少量间质分隔。发生子宫内膜癌的风险较高,属于癌前病变。主要原因是长期无拮抗的雌激素刺激。因此,其风险因素包括育龄期妇女长期无排卵或稀发排卵,如多囊卵巢综合征、排卵障碍性异常子宫出血、分泌雌激素的卵巢肿瘤。另肥胖、肝肾功能异常以及糖尿病等都会致使AH。肥胖患者一方面血液中激素蛋白水平的降低,导致血液中雌激素水平的升高,另一方面脂肪组织中的芳香化酶能够将雄激素转变为雌激素。2型糖尿病胰岛素抵抗能引起性激素水平发生变化,致使雌激素与胰岛素共同协作于子宫内膜中,导致子宫内膜不断增殖,诱发癌细胞的发生。长期外源性雌激素摄入,如雌激素治疗缺乏孕激素拮抗,乳腺癌术后接受长期他莫昔芬治疗等,此外初潮过早、绝经晚、不孕、家族史(尤其是子宫内膜癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌)等也是其发生的高危因素。


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知识点2:

AH合并内膜癌的高危因素

绝大多数学者认为AH为子宫内膜癌的前期病变,其病因与子宫内膜癌相同,病理形态学表现与高分化子宫内膜样癌相似。绝经后妇女出现阴道出血是子宫内膜癌的主要症状,有90%以上绝经后子宫内膜癌患者有阴道出血症状。2018年上海市长宁区妇幼保健院发表的研究显示,58例因术前诊断AH行子宫切除术,术后发现同时存在子宫内膜癌的比率为48.3%,病理学类型均为激素依赖性的子宫内膜样癌,90%以上为高分化癌,40%左右病变局限于内膜,50%左右伴有浅肌层浸润,10%左右伴有深肌层浸润。研究认为年龄≥48岁、重度AH是发生子宫内膜癌的高危因素。统计显示存在1种高危因素较不伴有高危因素并发内膜癌风险增加16倍,同时具有2种高危因素时,风险显著增加至85倍。并指出两组BMI均值均为26kg/m2左右、CA125水平均在正常范围,高血压并不是并存子宫内膜癌的高危因素。


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分析1

该患者绝经7年,同房后流血,既往有高血压、糖尿病病史,体重偏胖,且查体、辅查排除宫颈病变及外阴、阴道异常出血,B超提示宫腔占位,为明确病因,建议行子宫内膜病理检查,以指导下一步治疗。术后病理为子宫内膜复杂不典型增生,为癌前病变,结合患者相关病史,无生育要求,原则上需行子宫切除术,电话通知患者及家属,于2019年02月18日再次入院。

第二次入院后完善检查:
2019.2.18盆腔B超(图像如下):子宫后位,萎缩,内膜厚0.1cm(双层),于子宫右后壁见1.4*1.4*1.0cm低回声,边界清,双卵巢可及,萎缩。诊断结果:子宫萎缩,子宫肌瘤。



2019.2.19盆腔MRI平扫+增强(图像如下):子宫肌瘤,内膜信号欠均匀。



2019.2.20该患者在硬膜外+全麻下行“经腹筋膜外全子宫切除术+双附件切除术”,术中探查:部分肠管及大网膜与子宫后壁、右侧附件致密粘连,子宫后位,萎缩,质地中等,表面光滑,其后壁与部分肠管致密粘连,双侧卵巢萎缩,外观无殊,右侧附件与部分肠管致密粘连,右侧输卵管走行扭曲,左侧输卵管走行自然,质地柔软,伞端均可见,子宫直肠陷凹存在,双侧骶韧带及双宫旁组织柔软。其余探查均未见异常。

标本剖检:子宫萎缩,Y型剖解子宫,子宫内膜菲薄,两侧宫角处见少许内膜样组织,宫腔内未见明显赘生物,阴道穹窿完整,阴道前后壁各1.0cm,阴道穹窿及阴道壁未见明显病灶,双侧卵巢萎缩,外观无殊,双侧输卵管质地柔软,伞端均可见,管腔内未见明显赘生物。后病理回示:子宫内膜成老年性改变伴术后修复反应,子宫平滑肌瘤,双侧输卵管及卵巢组织,子宫颈粘膜慢性炎,双侧卵巢血管及宫旁组织均阴性。

患者手术经过顺利,术后恢复可,小便自解畅,无阴道流血,于2019年2月27日出院。

术后诊断:子宫内膜复杂性不典型增生,子宫平滑肌瘤,子宫颈粘膜慢性炎,高血压,2型糖尿病,肺恶性肿瘤个人史


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知识点3

AH手术范围

因子宫内膜复杂性不典型增生约20-30%可发展为子宫内膜癌,另诊刮存在漏刮可能性,有部分已经合并早期子宫内膜,如果患者没有生育要求,全子宫切除术是该病的治疗首选。绝经前女性是否同时切除双侧卵巢应个体化处理,但推荐双侧输卵管切除,可减少以后发生卵巢癌的风险。手术方式包括:1)全子宫切除术:手术范围相对较小,如术后病检未提示癌变,手术范围足够。但如已癌变,存在手术范围不足,需再次手术治疗可能,术后需辅助治疗(如放化疗等)可能;2)筋膜外子宫切除术:手术范围相对较大,如合并内膜癌变,手术范围得当,但如仅为子宫内膜增生症,存在手术范围过大,过度治疗,手术并发症风险增加。北京协和医院妇产科此前的报道显示,44例术前子宫内膜活检或诊刮病理提示AH,子宫切除术后病理诊断为高分化子宫内膜样癌,27例患者有肌层浸润,占68%,并且绝经后患者更容易合并高危因素,例如深肌层浸润、淋巴血管间隙浸润及附件受累。22例绝经前患者中14例(66%)保留了卵巢,这些患者术后病理没有子宫内膜癌高危因素,影像学检查除外子宫外转移后没有辅助放化疗,中位随访52个月没有复发病例。上述研究结果,显示未绝经患者充分评估后可以考虑保留双侧卵巢。绝经后患者AH合并子宫内膜样癌的风险增高,且深肌层浸润及淋巴血管间隙受累的患者所占比例增加,更加警惕是否合并子宫内膜癌,术前应完善CT及MRI等影像学检查,评估是否有肌层浸润或淋巴结转移等高危因素,术中注意剖视标本,必要时送冰冻病理,做好子宫内膜癌分期术的准备。


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知识点4

AH保守治疗方式及预后

对于有生育要求的患者可以选择保守治疗,之前应进行全面评估,以除外子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌。药物治疗首选大剂量孕激素治疗,每3月重复诊刮术,直至内膜病变逆转。

1.口服孕激素:大剂量的孕激素被证实是治疗AH的有效方法,其主要适合应用在肝肾功能正常与无血栓栓塞性疾病的患者。甲地孕酮160-320mg/天,甲羟孕酮药物剂量各不相同,100-1200mg/天,具体剂量临床获益较大无明确结论。长期服用该药物进行治疗,则会导致引发肝肾功能、水钠潴留等疾病,且长时间使用还需要患者具有良好的依从性。有文献报道指出,经过口服孕激素治疗无效的患者,给予胰岛素增敏药物联合口服孕激素治疗,能取得较为显著的治疗效果,并且胰岛素增敏药物能够增加孕激素的变现,进而提升孕激素对于子宫内膜的刺激。

2.含左炔诺孕酮的宫内节育系统(LNG-IUS):子宫内膜中的孕酮浓度会明显提高,促使子宫内膜萎缩。研究发现曼月乐治疗后的AH患者的子宫内膜厚度都会明显变薄,并能够缓解子宫出血现象,并有效降低了全身用药所引起的高危因素。

3.其他:促性腺激素释放激素(GnRH-a)也是治疗内膜增生的药物选择之一,多用于肥胖、肝功能异常等孕激素治疗有禁忌或孕激素治疗无效的患者,一般3.5-3.75mg/4周,3-4个疗程后进行评估,该药物治疗后子宫内膜细胞的增生活性会明显降低且药效持续的时间较长,患者依从性较好。但是一般连续用药不超过6个月,因此可以联合曼月乐治疗,联合用药后患者的月经量会相对减少,且子宫内膜的厚度也会变薄,曼月乐能够弥补GnRH-a不能长期使用的缺陷,并且曼月乐的药效持续时间较长,将两种药物联合使用具有协调作用,成为治疗AH的有效手段。米非司酮是一种强效的孕激素拮抗剂,具有非竞争性的抗雌激素作用,能减少子宫内膜的雌激素核受体水平,干扰子宫内膜的增殖分化,抑制内膜细胞的增生,促进子宫内膜萎缩,其还能抑制下丘脑-垂体的促性腺激素作用,降低血清雌激素水平。此外,宫腔镜切除病灶及其周围组织+甲地孕酮160mg/天×6个月,对于存在胰岛素抵抗或糖尿病的患者采用二甲双胍联合达英-35的治疗方法,但目前报道的病例数较少。


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分析2

该患者绝经7年,我院宫腔镜术后病理提示子宫内膜复杂性不典型增生,该患者无生育要求,治疗上首选子宫全切术。结合患者病史存在多种子宫内膜癌高危因素,包括高龄、糖尿病、肥胖,故手术范围选择筋膜外子宫全切术,以避免术中及术后发现癌变,存在手术范围不足,术后需辅以放化疗等。虽然该病例术后病理未提示子宫内膜癌变,主要考虑为患者前一次手术为我院行宫腔镜并且为同一组手术医生,术中检查及搔刮比较全面,具体术中情况比较明确,且术后B超及MRI检查均提示子宫内膜薄,无异常回声信号,因此漏诊子宫内膜癌的可能性较小。但是我们认为对绝经后发现AH,尤其是合并肥胖、糖尿病等,虽然有研究显示高血压及肿瘤指标升高并不增加内膜癌的风险,但样本量相对较少,故术前评估也应将其列入考量范围,术前做好全面评估,选择合适的手术范围,以避免存在手术范围不足,二次手术甚至术后放化疗对患者所带来的创伤。


小结

子宫内膜不典型增生的治疗分为手术治疗和药物治疗、采用何种治疗方式要依据患者是否有生育要求及年龄决定

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