原创 皮肤黑痣科普10:NRAS突变的巨痣也许可用MEK和Akt抑制剂来治疗
2020年01月02日 【健康号】 王智超     阅读 9438

作者:王智超医师;王慧静博士 作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科 门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊 工作微 信:dr_wangzhichao (欢迎患者咨询,同时需注明真实姓名/电话/疾病)

皮肤黑痣科普10:NRAS突变的巨痣也许可用MEK和Akt抑制剂来治疗

作者:王智超医师;王慧静博士

作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科

门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊

工作微 信:dr_wangzhichao (欢迎患者咨询,同时需注明真实姓名/电话/疾病)

 

先天性黑素细胞痣(CMN)是良性的色素沉着肿瘤,根据成年后痣的最大预测直径,可将CMN分为四大类:小(<1.5 cm),中(1.5–20 cm),大(20–40 cm)和巨大(GCMN)(> 40 cm)2。

手术切除仍然是GCMN管理的主要手段,旨在降低黑色素瘤的风险,减少疾病并发症并改善美容效果3。为了适当地处理GCMN病变,经常需要采用组织扩张器和皮肤移植的外科手术方法。但是,即使采用了这些技术,GCMN病变或深部组织浸润也可能无法完全被清除。除了与GCMN管理相关的外科手术挑战外,这些患者还难以确诊黑色素瘤。在病理学上,GCMN内产生的增生性结节通常类似于黑色素瘤,> 80%的GCMN带有在皮肤黑色素瘤中观察到的相同的致癌性NRAS突变4。由于这种相似性,不能基于NRAS是否突变进行差异诊断。因此,对于这些患者而言,临床症状和癌症风险的管理是持续的挑战。

临床前模型在新治疗策略的开发中起着基本作用。此前报道过的GCMN基因工程小鼠中,只有两个复制了在晚期GCMN患者中观察到的遗传驱动因素和中枢神经系统表现。在第一个模型中,NRas12D的黑素细胞表达导致全脑膜色素沉着过度和随后的黑色素瘤形成5。在第二种模型中,NRas61R的表达与激活的WNT信号传导(Apc缺失)结合,使小鼠发展为软脑膜黑素病6。但是,尚不清楚在这些模型中发生的皮肤和中枢神经系统病变是否能完全概括人类CMN的遗传和病理异质性。此外,鼠和人皮肤之间的结构差异可能会影响临床前试验中的药物利用率和功效。

Rouille等人7描述了一种新的源自患者的CMN异种移植模型,其中将手术切除的人GCMN组织植入Rag2-/-小鼠的背侧。植入后,这些外植体保留了人类CMN的经典结构和信号传导特征。使用该模型,作者能够在临床相关条件下测试可注射疗法。尽管缺乏成熟B细胞和T细胞的Rag2-/-小鼠的使用使他们无法评估免疫治疗方案,但作者仍能够为基于靶向抑制剂的GCMN管理新方法提供原理证明。

药物激酶抑制剂的可用性增加为GCMN中的小分子干预提供了新的机会。 由于GCMN中致癌性NRAS突变的频率很高,Rouille等人7假设NRAS信号的抑制剂将有助于GCMN的管理。他们使用蛋白激酶阵列发现,与正常人黑素细胞相比,CMN衍生的神经细胞中的MAPK和Akt信号传导升高。最初的观察结果导致作者使用MEK(binimetinib)和Akt(GSK690693)抑制剂治疗NRAS突变的痣细胞。单独或联合使用这些药物进行治疗,会降低培养的CMN痣细胞的活力和克隆潜力。这促进了进一步的外植体和异种移植研究,结果表明,用binimetinib和GSK690693治疗的CMN活检中,痣细胞增殖和丰度都有明显的的降低。

MEK和Akt抑制剂阻止健康组织中的增殖而产生毒性是其成为临床应用的障碍。但是,Rouille等人使用可注射药物输送系统7表明,在GCMN的背景下,局部治疗性给药可能可行且有效。基于这些数据,他们提出了一种新的GCMN管理策略,其中涉及使用基于注射的靶向疗法来治疗无法切除的病变并减轻手术前GCMN的负担。

为了支持Rouille等人提出的治疗策略7,Pawlikowski等人的研究表明,MEK抑制剂selumetinib在NRAS突变的Apc缺失 的CMN小鼠模型中可以限制皮肤和中枢神经系统疾病的程度6。早期的临床数据还表明,MEK抑制剂在控制人类GCMN中起效。例如,显示MEK抑制剂trametinib可减少由BRAF基因融合驱动的GCMN的大小和厚度8。基于同情心,甚至向四名患有NRAS突变的中枢神经系统黑素瘤的GCMN患者开具了trametinib9。在这些情况下,该药物可暂时缓解症状,且无明显副作用。值得注意的是,这种反应可能不仅仅限于先天性痣,也报道了用BRAF和MEK抑制剂联合治疗黑色素瘤患者10。

尽管这些数据支持MEK抑制剂在CMN的治疗中的应用,但尚未确定Akt抑制剂单独使用或与MEK抑制联合使用的有效性。结合使用MEK和Akt抑制剂的临床试验表明,抑制Akt对皮肤黑色素瘤患者没有额外的益处11。但是,MEK和Akt抑制剂的局部给药可能会限制药物毒性,从而允许使用更高剂量的药物来改善治疗反应。与完全转化的皮肤黑色素瘤相比,GCMN对Akt抑制剂的敏感性更高。因此,Rouille等人的发现7推动了Akt抑制剂在GCMN管理中的探索研究和作用应用。

 

 

 

 

参考文献

1.     Murphy BM, Burd CE. Can Combination MEK and Akt Inhibition Slay the Giant Congenital Nevus? Journal of Investigative Dermatology 2019; 139(9): 1857-9.

2.     Krengel S, Scope A, Dusza SW, Vonthein R, Marghoob AA. New recommendations for the categorization of cutaneous features of congenital melanocytic nevi. Journal of the American Academy of Dermatology 2013; 68(3): 441-51.

3.     Bauer BS, Corcoran J. Treatment of large and giant nevi. Clinics in Plastic Surgery 2005; 32(1): 11-8.

4.     Kinsler VA, O'Hare P, Bulstrode N, et al. Melanoma in congenital melanocytic naevi. British Journal of Dermatology 2017; 176(5): 1131-43.

5.     Pedersen M, Küsters-Vandevelde HVN, Viros A, et al. Primary Melanoma of the CNS in Children Is Driven by Congenital Expression of Oncogenic &lt;em&gt;NRAS&lt;/em&gt; in Melanocytes. Cancer Discovery 2013; 3(4): 458.

6.     Pawlikowski JS, Brock C, Chen S-C, et al. Acute Inhibition of MEK Suppresses Congenital Melanocytic Nevus Syndrome in a Murine Model Driven by Activated NRAS and Wnt Signaling. Journal of Investigative Dermatology 2015; 135(8): 2093-101.

7.     Rouillé T, Aractingi S, Kadlub N, et al. Local Inhibition of MEK/Akt Prevents Cellular Growth in Human Congenital Melanocytic Nevi. Journal of Investigative Dermatology 2019; 139(9): 2004-15.e13.

8.     Mir A, Agim NG, Kane AA, Josephs SC, Park JY, Ludwig K. Giant Congenital Melanocytic Nevus Treated With Trametinib. Pediatrics 2019; 143(3): e20182469.

9.     Kinsler VA, O'Hare P, Jacques T, Hargrave D, Slater O. MEK inhibition appears to improve symptom control in primary NRAS-driven CNS melanoma in children. British Journal of Cancer 2017; 116(8): 990-3.

10.   McClenahan P, Lin LL, Tan J-M, et al. BRAFV600E Mutation Status of Involuting and Stable Nevi in Dabrafenib Therapy With or Without Trametinib. JAMA Dermatology 2014; 150(10): 1079-82.

11.   Algazi AP, Esteve-Puig R, Nosrati A, et al. Dual MEK/AKT inhibition with trametinib and GSK2141795 does not yield clinical benefit in metastatic NRAS-mutant and wild-type melanoma. Pigment Cell & Melanoma Research 2018; 31(1): 110-4.

 


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