什么是PD-1抑制剂？

PD-1的全名为程序性死亡受体-1，分布在T淋巴细胞表面。PD-L1是PD-1的配体（我们可以把它理解为PD-1的“伴侣”，它经常分布于肿瘤细胞表明。一旦PD-1与PD-L1相结合，PD-1就会被激活，激活后的PD-1会对淋巴细胞的免疫功能起到抑制作用，使得肿瘤细胞成功逃脱人体免疫的追杀（图）。

而PD-1抑制剂，顾名思义，就是能够“抢先”与PD-1结合，阻止PD-L1与PD-1的“亲密结合”，使得PD-1无法被激活。这一用药策略类似于“离间计”，因此，我们将PD-1抑制剂拟人化，将目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）和我国国家食品与药品监督管理总局（CFDA）批准的2个PD-1抑制剂分别称为Ms.K（商品名Keytruda，通用名Pembrolizumab，由默沙东公司生产）和Ms.O（商品名Opdivo，通用名Nivolumab，由百时美施贵宝公司生产）[1-3]。下面，我们一起来看看Keytruda与Opdivo的战绩。

Keytruda与Opdivo，KO战绩

Keytruda：一线二线治疗皆可用

Keytruda首次成功走进肺癌治疗是在2015年，由于Keynote001研究和Keynote010研究的成功，获得FDA批准用于PD-L1阳性、没有EGFR和ALK突变、在其他治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌（NSCLC，超过90%的肺癌都是NSCLC），成为了第一个获批用于治疗NSCLC的PD-1抑制剂[2]。在2016年，Keytruda再次获批单药一线治疗PD-L1>50%的晚期NSCLC。随后，在一线治疗的“征途”中，Keytruda越战越勇，不止单打独斗，还在试验中证实可以联合卡铂和培美曲塞，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。这一治疗方案也同样获得了FDA的批准[3]。

下面，我们逐一解释一下批准中的几个知识点。

Keytruda最先获得的批准是用于二线治疗，二线治疗指的是在一线治疗失败后所采取的治疗。在免疫治疗出现之前，对于没有EGFR、ALK突变的晚期NSCLC患者，传统的一线治疗是含铂双药化疗。在过去，一旦一线治疗失败，患者的生存率会显著降低。但随着Keytruda的出现，这类患者的PFS（progression free survival，无进展生存）达到6.9个月[4]。这是非常了不起的一个突破。在临床试验中，PFS能反映出治疗的即时效果，帮助研究者了解患者症状的改善。同时，PFS代表了癌症没有恶化的生存时间，即高质量的生存时间。在化疗时代，对于一线治疗失败的晚期肺癌患者，即便只能延长2个月的PFS，同时还承受着化疗的毒性反应，医生们也会为此欢呼不已。而对于同样的患者，Keytruda毒性反应更轻，却收获了更好的疗效，也因此取代化疗称为新的标准治疗。

随后，Keytruda的应用从二线治疗前移至一线。一线治疗指的是诊断后对肺癌患者进行初始治疗，这是与肺癌的第一场战役，对胜负有着决定性的影响。也正因如此，在肺癌治疗中，一线治疗是各类药物的“必争之地”，能取得一线治疗地位的药物，意味着其疗效和安全性明显优于其他药物。将一个药物从二线移到一线，一方面不仅需要它显著更好的疗效，还需要为后续治疗做好准备，以防“寅吃卯粮”。如果一线治疗无效或发生耐药后，后续没有有效的二线治疗，会很麻烦。

在一线治疗中，Keytruda单药一线治疗时的条件包括：TPS>50%（超过50%的肿瘤细胞表达PD-L1，也可以理解为PD-L1>50%），没有EGFR、ALK等基因突变的NSCLC。

PD-L1是由华裔学者陈列平在1999年发现的，在既往的多项试验中，PD-L1的表达可以用来预测药物的敏感性，而研究也证实PD-L1>50%的患者，Keytruda单药一线治疗时效果最好[5]。因此，在Keytruda获得的治疗批准中，伴随诊断为PD-L1>50%这一指征。

需要排除EGFR、ALK突变患者的原因在于既往的多项研究均显示，对于携带EGFR或ALK突变的NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制剂的有效率只有3%～7%，远不如靶向治疗，而如果将靶向治疗与PD-1/PD-L1抑制剂联合，免疫相关性肺炎的发生率高（TATTON研究和CAURAL研究均因此提前终止）[6]。因此，要是用PD-1抑制剂进行治疗，需要先排出EGFR、ALK这类突变。

Keytruda单药一线治疗的条件比较苛刻，可一旦它与卡铂和培美曲塞联合，那么应用条件就可以放宽很多，只要是晚期的非鳞NSCLC都可以用这一联合方案一线治疗。“非鳞”是一个病理学概念。从病理分型上，NSCLC可分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。腺癌和大细胞癌统称为非鳞癌，在NSCLC中约占70%。这也意味着，绝大部分晚期NSCLC都可以用这一个联合方案进行一线治疗。

Opdivo：目前主要应用于二线治疗，还可以用于新辅助治疗

2015年，继Keytruda获批后，Opdivo也获得FDA批准用于没有EGFR、ALK突变的晚期NSCLC的二线治疗[1]。这一批准是根据Checkmate017研究和Checkmate057研究的结果作出的，在这两项研究中，Opdivo二线治疗晚期鳞癌患者5年OS为16%，晚期腺癌患者5年OS为18%。既往晚期NSCLC的5年生存率为4~6%，也就是说Nivolumab将5年生存率提高了3~4倍[7]。

遗憾的是，Opdivo挺进一线治疗的尝试未能成功。Opdivo一线治疗的试验与Keytruda一线治疗的试验同期公布了结果，却是一胜一负。Keytruda很快获得了FDA批准，Opdivo却未能成功。在此之后，研究者重新分析了失败原因，发现是由于筛选患者的标志物（PD-L1>1%）选择问题，当将筛选标志物换为TMB（tumor mutation burden，肿瘤突变负荷）后，Opdivo也取得了与Keytruda相媲美的成绩，是否能重新挺进一线治疗，让我们拭目以待。TMB，可以理解为肿瘤细胞的DNA上承载了多少基因突变，通常用每百万碱基中基因突变的数目表示。TMB越高，意味着能被免疫系统识别的抗原越多，免疫反应就越强。

除了晚期NSCLC的一线治疗和二线治疗，Opdivo也被证实可以用于早期NSCLC的新辅助治疗——对于可以手术切除的患者，在手术前使用Opdivo治疗后，45%的患者获得了完全缓解，也就是说在治疗后完全检测不到癌细胞[8]。

综合比较Keytruda与Opdivo

从FDA批准时所参考的研究数据看，Keytruda与Opdivo的有效率分别为18%及20%。值得注意的是，PD-1抑制剂二线治疗的研究中并未使用PD-L1表达或TMB来筛选特殊的人群入组，因此，反映出的是在总人群中的有效率。通过标志物筛选后，Keytruda与Opdivo一线治疗的有效率也都在25%～30%之间[1-2]。因此，根据现有数据，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在疗效上没有显著差距。但在PD-L1>50%患者中，Keytruda表现似乎更好一些。在毒性事件（不良反应）方面，Keytruda与Opdivo类似。价格方面，Keytruda（规格：100mg，售价：4.2万港币/支）与Opdivo（规格：100mg,售价：2.8万港币/支）相差非常小。

总的来说，Keytruda与Opdivo由于属于两家公司，因此并未真正在擂台上真正进行过实实在在的“比拼”（头对头研究），因此，目前很难讲Keytruda与Opdivo谁更好。

除了疗效好，毒性低，Keytruda与Opdivo还很“长情”

在多项研究中，都观察到Keytruda与Opdivo的治疗具有“长尾效应”。“长尾效应”是一个统计学里的专业名词，最早用在商业模式分析中。此处指的是接受治疗的患者，在治疗后可以实现长期缓解，甚至停药后疾病仍然继续缓解[9]。

Keytruda与Opdivo的治疗属于主动免疫，药物直接作用于患者的免疫系统，诱导出对抗肿瘤的免疫反应，这相当于“授人以渔”。它的特点是抗肿瘤作用比较持久，可以产生“免疫记忆”，也就是说，当机体再次遇到相同的抗原，会“认出来”，产生更强烈的免疫反应。因此“长尾效应”可能与抗肿瘤记忆T淋巴细胞的产生有关[10]。

除了治疗肺癌，Keytruda与Opdivo还有哪些战绩？

除了能用于NSCLC治疗，Keytruda与Opdivo也获批用于其他肿瘤的治疗。从获批的适应证看，Opdivo更多。Keytruda与Opdivo主要的适应证比较详见下表。

Keytruda与Opdivo进入中国会不会水土不服？

Opdivo领先一步，已取得了中国患者的疗效数据——CHECKMATE078研究。该研究只入组东亚人群（尤其是中国人），结果发现，Opdivo完胜化疗，与化疗相比，Opdivo使疾病进展风险降低23%，而且在鳞癌患者中效果更好。吸烟是我国肺癌的主要发病原因，而吸烟患者中腺癌更少，Opdivo在鳞癌中效果更优，对于我国患者可能是个好消息。基于这些数据，今年6月15日，Opdivo率先在我国获批用于没有EGFR、ALK突变的NSCLC二线治疗[3]。

Keytruda在今年7月25日已获得CFDA批准用于黑色素瘤的治疗，目前招募中国肺癌患者的研究正在进行中，希望它在国外的“神奇疗效”能在中国患者身上成功“复制”。

哪些患者“效果最好”？

如前文所述，在肺癌中对于Keytruda，PD-L1表达能帮助筛选出疗效更好的患者，而对于Opdivo，TMB则是一个很好的疗效预测标志物。

在结直肠癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌等实体瘤中，MSI/dMMR[MSI全称为微卫星不稳定灶，是指DNA复制时发生突变、引起一些短而重复的DNA序列长度改变，常由Dmmr（错配修复缺陷）引起，与癌症发生有关]是很好的Keytruda疗效预测标志物。

除上述三种标志物之外，还有很多其他标志物在研究中，如肿瘤浸润淋巴细胞、新抗原水平、免疫相关的特征表达谱标签等等。但由于肿瘤微环境的复杂性，它们还不能完整诠释和预测免疫治疗的疗效。

哪些患者“无福消受”？

根据药品说明书，不建议孕妇使用。对于哺乳期的女性，建议用药时暂停哺乳。

轻度肝肾功能损伤的患者可以照常使用PD-1抑制剂，但目前并没有中至重度肝肾功能损伤患者使用PD-1抑制剂的数据。

之前进行过同种异体造血干细胞移植的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后发生严重的移植物抗宿主病的风险会显著升高，用药时需要特别注意。此外，有免疫系统疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮等）、HIV检验阳性或患有AIDS等情况下，不建议使用PD-1抑制剂。

使用PD-1抑制剂时需要注意什么？

根据药品说明书，在开始使用PD-1抑制剂前应避免使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂，以防干扰到药物活性。

此外，在肺癌患者中观察到，PD-1抑制剂使用前2个月或使用期间，如果应用了抗生素（酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类），疗效会下降近一半[21]。因此，对于使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，应该谨慎使用抗生素。

考虑到PD-1抑制剂的疗效依赖人体正常的免疫系统，而中药是多种物质的混合物，很可能会对机体的免疫系统产生影响，并影响疗效。因此，治疗期间不建议吃中药。

除了PD-1抑制剂，还有其他一样好的免疫治疗新药吗？

目前已获得美国FDA批准可用于肺癌治疗的免疫治疗药物，除了上述的Opdivo和Keytruda，还包括另外两个PD-L1抑制剂和1个CTLA-4抑制剂。

作者简介：

叶译楚，医学硕士、哲学硕士。医学记者、编辑，临床医生，英国认证营养师

文章来源：知识分子