肝母细胞瘤（hapatoblastoma,HB）是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，占15岁以下儿童肝脏恶性肿瘤的75%，发病率有逐渐增多趋势。

目前国际上各主要研究组对HB所采用的临床分期、危险分层、治疗策略均有所不同，因此HB的许多临床问题仍存在争议。中山大学肿瘤防治中心（下称“中肿”）综合HB多种明确的预后因素，结合中国HB的诊治现状，提出适合在中国实行的危险分层方法。

HB的治疗以外科手术切除为主，根据病情加或不加化疗。经规范治疗，早期患者生存率可达90%以上，而晚期无法手术的患者疗效欠佳。

高危HB的预后与化疗强度有关。在欧洲的SIOPEL-2研究中，采用一般强度的PLADO方案（顺铂+阿霉素）化疗联合局部治疗，高危HB患者的3年无事件生存率为48%。而在SIOPEL-4研究中，采用升高剂量密度的化疗方案联合局部治疗，高危HB患者的3年EFS提高到76%。

然而，高强度的化疗在医疗资源稀缺的中国难以推广，而且SIOPEL研究中一线治疗即采用的肝移植在中国也难以广泛应用。一直以来，中肿积极探索适合国人的HB治疗方法。

伊立替康是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，对HB单药治疗有效。异环磷酰胺在以往研究中已用于HB的一线治疗。伊立替康与异环磷酰胺和/或长春新碱有协同抗肿瘤作用。因此，我们将伊立替康、异环磷酰胺和长春新碱组成新的IIV方案，与C5VD方案(顺铂+氟尿嘧啶+长春新碱+阿霉素)交替应用于高危HB的化疗。

在2014年9月至2018年9月期间，共有100例初治HB患者纳入这个研究。其中病理类型为胎儿型41例，混合性上皮与间叶型25例，上皮型14例，未细分病理亚型者20例。根据COGEvan’s系统进行临床分期，Ⅰ期7例，Ⅱ期7例，Ⅲ期55例，Ⅳ期31例。

我们采取新的危险分层方法，将患者分为4个危险度。极低危：Ⅰ期、AFP＞100ng/ml的单纯胎儿型HB；低危：Ⅰ期和Ⅱ期、AFP＞100ng/ml、病理无小细胞未分化成分的HB；中危：Ⅰ期或Ⅱ期的小细胞未分化型，或任何Ⅲ期，或肿瘤破裂的HB；高危：Ⅳ期，或伴AFP＜100ng/ml的任何分期，或肿瘤侵犯4个肝叶，或门脉主干、下腔静脉、3条肝静脉等脉管有瘤栓的HB。    

如果患者起病时肿瘤仅侵犯1~2个肝叶，影像显示大血管无侵犯，则先行手术。其余患者则先行化疗，根据化疗后肿瘤情况，包括肿瘤大小、包膜是否完整、有无自发破溃、有无邻近器官侵犯、有无腹膜或肠系膜种植以及淋巴结肿大等情况，选择手术时机。化疗后如仍不能手术的患者，可选择介入治疗或肝移植。      

极低危患者手术后不化疗，随访观察。低危患者术后行C5V方案(顺铂+氟尿嘧啶+长春新碱)化疗，共4个疗程。中危患者术前和术后行C5VD方案化疗，共6～8个疗程。高危患者术前和术后行C5VD与IIV方案交替化疗，共8个疗程。具体用药、用法如下：      

在这批患者中，我们观察到，诊断后不能直接手术而要首选化疗的患者有83例，占83%。一线化疗客观有效率为78.3%。在高危患者中，我们采用的C5VD与IIV交替化疗的新方案的客观有效率是73.0%。      
 
化疗的主要不良反应为呕吐和骨髓抑制。呕吐以含铂类的C5V、PLADO和C5VD方案较显著，发生率为76.8%。骨髓抑制以C5VD方案较明显，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为37.5%。IIV方案的特征性不良反应为腹泻，发生率为18.8%。所有不良反应经处理后均能缓解。未观察到顺铂的耳毒性和肾毒性，以及阿霉素的心脏毒性。      
 
共有95例患者接受手术治疗，其中初治即手术完整切除的有14例，化疗后手术完整切除的有63例，化疗后肿瘤行大部分切除18例，无手术相关死亡。化疗后仍无法切除、需要介入治疗的5例。95例接受手术的患者中，发生术中肿瘤破溃5例。没有患者接受肝移植治疗。  
 
生存分析显示，极低危、低危、中危、高危患者的2年无进展生存率分别为100%、88.9%、75.3%和43.2%，2年总生存率分别为100%、100%、81.0%和44.8%。    

我们的研究结果提示，采用COGEvan’s系统进行分期操作简便，可重复性高，适合在国内推广应用。我们根据临床分期、AFP水平、病理分型等多种明确预后因素，将HB分为4个危险层级，使治疗更加个体化。      
 
此外，在美国的儿童肿瘤组（COG）的危险分层中，Ⅰ～Ⅱ期小细胞未分化型HB属低危，门脉主干、下腔静脉和肝静脉等有瘤栓的HB属中危。我们认为，这些患者预后不良，治疗须加强，因此其危险分层均相应提高一级。  
 
在这100例患者中，除2例极低危患者仅行手术治疗外，其他患者均采用手术联合化疗的治疗方法，可见多学科综合治疗是HB的主流疗法。  
 
83%的患者诊断后须行术前化疗，说明中国的HB患者诊断时肿瘤普遍较大，肿瘤情况较重。原因一方面可能是HB存在某些未知的与种系有关的生物学特性，另一方面可能与国内医疗条件有限、尚未能推广HB的早诊早治有关。幸运的是，HB化疗有效率较高，绝大多数患者经过术前化疗后肿瘤缩小，能获得手术机会。  
 
然而，HB的术前化疗尚存在争议。欧洲的研究主张所有HB均做术前化疗，美国则主张诊断时尽可能首选手术切除肿瘤，但两种策略的最终疗效相近。可以肯定的是，术前化疗可降低肿瘤分期，使不可手术的患者获得手术机会。术前化疗后的肿瘤坏死率还可预测预后，对指导术后治疗有意义。  
 
术前化疗的最佳周期数尚无定论，目前国外正在开展一项比较HB术前化疗2个或4个周期疗效的临床试验，但还没有得出结果。因此，HB术前化疗的作用仍有待进一步明确。  
 
局部治疗是HB治疗的重要手段之一。如何确定哪些患者诊断时能立即手术，以往具有一定主观性。我们建议，肿瘤侵犯≤2个肝叶而且影像显示大血管无侵犯者可先行手术，否则化疗后择期手术。我们的患者中只有17%的患者满足诊断后立即手术的条件。  
 
有研究显示，术后有无镜下残留不影响HB预后。因此，手术不必追求一定达到肿瘤切缘阴性，以免创伤过大。  
 
对于一直无手术机会的患者，须尽早行肝移植。有研究表明，一线治疗即采用肝移植患者的生存率显著优于肿瘤进展后才做肝移植的患者（70%vs.30%）。因受诸多条件限制，我们的患者均未接受肝移植。部分无手术机会的患者，只能做介入等姑息性治疗。  
 
本研究显示，极低危、低危和中危患者，经综合治疗能获得较好疗效，2年无进展生存率分别为100%、88.9%和75.3%，接近国外先进水平。只要无远处转移，超过四分之三的HB患者能获得治愈。  
 
高危患者疗效仍然欠佳。我们采用伊立替康、异环磷酰胺和长春新碱组成新方案，与C5VD交替应用于高危HB的化疗，化疗有效率较高，耐受性较好，骨髓抑制等副作用较C5VD方案少。但高危患者的2年无进展生存率仅为43.2%，与欧洲的SIOPEL-2研究的HB远期疗效相近。  
 
在SIOPEL-4研究中，虽然采用强烈化疗的高危患者生存率较高，但因肿瘤侵犯4个肝叶而定为高危并因此接受强烈化疗的患者中，大部分接受了肝移植，预后的改善可能得益于积极的局部治疗，而强烈化疗反倒有可能增加了不必要的毒副作用。因此，高危HB最佳治疗方案仍须进一步探讨。  
 
根据美国COG的研究结果，纯胎儿型HB预后非常好，Ⅰ期纯胎儿型HB患儿单纯接受手术治疗，没有出现复发。我们有两例极低危的患者即采用这个策略，至今仍无病生存。对这些患儿的治疗须减轻，以免增加不必要的毒副作用。而小细胞未分化型HB预后很差，治疗须加强。  
 
总之，我们根据临床分期、甲胎蛋白水平、病理分型等因素建立的HB危险分层方法简便可行。目前极低危、低危和中危患者可获得较好的疗效，而高危患者生存率仍有待提高，需要探索新的治疗策略。  
 
研究结果已在国内肿瘤领域的顶级期刊发表，以指导国内肝母细胞瘤的治疗。