原创 肾病儿童大查房系列之一:多靶点治疗
2024年05月14日 【健康号】 任献国     阅读 390

倡导儿童肾病系统化诊疗,即精简用药、营养协调、适当运动、免疫调节、家庭护理和心理疏导,帮助更多的孩子,让孩子们健康快乐地成长!

图一  :

上图是冻疮不是蝶形红斑



图二:

是冻疮和胎记不是蝶形红斑


一、病历

患者,女,10岁,主因确诊“肾病综合征”1年4月余,复查入院。患儿2021-10-15无明显诱因出现双眼睑水肿,家属未重视,渐加重,出现双下肢水肿,就诊于当地医院,完善检查提示白蛋白18g/L,尿常规尿蛋白3+,家属携患儿就诊于苏州医院,予诊断肾病综合征,10-25静滴甲泼尼龙60mg,11-15改为醋酸泼尼松片 20mg/次 3次/日 口服,共25天尿蛋白转阴,期间完善肾穿刺活检光镜示肾小球轻度系膜增生;间质小灶纤维组织轻度增生改变,电镜示:肾小球足细胞足突弥漫融合,肾小球各部位未见确切电子致密物沉积11-18好转出院,出院后激素逐渐减量,尿蛋白持续阴性2022-03-23激素减至每日3片,出现感冒症状,感冒好转后出现荨麻疹,其后出现尿蛋白3+,就诊于盐城市医院,口服应激激素3天及静滴甲泼尼龙7天,尿蛋白转阴,其后激素逐渐减至每日4片口服2022.06.04出现荨麻疹,尿蛋白2+,2022.06.05-06.22我院住院治疗,诊断“肾病综合征、荨麻疹、低钾血症、急性胃肠炎、肝损害”,予甲强龙联合他克莫司、骁悉抗炎抑制免疫,头孢地嗪抗感染、谷胱甘肽保肝,补液等治疗,好转出院,出院后尿蛋逐渐转阴。遵医嘱减药,泼尼松减至隔日8片口服10天,08.18晚出现尿蛋白1+,逐渐升至3+,8.19泼尼松加至12片/日口服,8.20至我院住院,予甲强龙抗炎,联合吗替麦考酚酯、他克莫司抑制免疫,补充人免疫球蛋白,头孢地嗪抗感染,百令片保护肾小管、骨化三醇促进钙吸收等对症支持治疗后好转出院后尿蛋白持续阴性,激素逐渐减量。2022.11月激素减至隔日7片,他克莫司1mg q12h口服,因荨麻疹后尿蛋白复现,激素调整为每日10片口服,他克莫司加至1.5mg q12h,7天左右转阴后激素逐渐减量,目前激素减至隔日6片已口服20天,尿蛋白持续阴性,现为复查收治入院。患儿近来精神可,无发热,无鼻塞流涕,无咳嗽咳痰,无喘息及呼吸困难,无恶心呕吐,无腹痛腹泻,进食睡眠可,尿量正常。

二、住院期间化验单

[2023-02-26]血常规+CRP(急诊):白细胞 5.62&times;10^9/L, 中性粒细胞比率 51.2%, 单核细胞比率 6.4%, 淋巴细胞比率 40.2%, 嗜酸粒细胞比率 2.0%, 嗜碱粒细胞比率 0.2%, 红细胞 4.22&times;10^12/L, 血红蛋白 133g/L, 血小板计数 186&times;10^9/L, C反应蛋白 <0.80mg/L。  

[2023-02-26]尿常规+尿沉渣:蛋白质 阴性。

[2023-02-26]24小时尿蛋白定量:尿总蛋白 93.00mg/L, 尿总蛋白24h 97.65mg/24h, 24小时尿量 1050ml。

[2023-02-26]生化全套:钾 4.30mmol/L, 钠 142mmol/L, 氯 104.4mmol/L, 钙 2.53mmol/L, 镁 0.74mmol/L, 磷 1.61mmol/L, 碳酸氢盐 24.10mmol/L, 葡萄糖 3.97mmol/L, 尿素 3.60mmol/L, 尿酸 328umol/L, 肌酐 34umol/L, 视黄醇结合蛋白 41.86mg/L, 丙氨酸氨基转移酶 16U/L, 天门冬氨酸氨基转移酶 16U/L, ALT/AST 1.00, 碱性磷酸酶 252U/L, γ-谷氨酰转肽酶 13U/L, 乳酸脱氢酶 282U/L, a-羟丁酸脱氢酶 217U/L, 肌酸激酶 44U/L, 肌酸激酶同工酶 19U/L, 总胆红素 11.3umol/L, 直接胆红素 4.7umol/L, 间接胆红素 6.6umol/L, 总蛋白 61.1g/L, 白蛋白 48.2g/L, 球蛋白 12.9g/L, 白球比 3.7, 腺苷脱氨酶 10.78U/L, 总胆固醇 4.07mmol/L, 甘油三脂 1.47mmol/L, 高密度脂蛋白 1.34mmol/L, 低密度脂蛋白 2.06mmol/L, 脂蛋白a 34.4nmol/L。

[2023-02-26]皮质醇08:00 6.510ug/dL。

[2023-02-26]免疫五项:补体C3 1.30g/L, 补体C4 0.27g/L, 免疫球蛋白A 0.65g/L, 免疫球蛋白G 4.49g/L, 免疫球蛋白M 0.73g/L。

[2023-02-26]他克莫司 6.86ng/mL。

三、肾穿病理检查

光镜

电镜

住院期间用药

酸泼尼松片 每次6片 隔天一次 口服吗替麦考酚酯 0.25g/次 1次/日; 他克莫司 早1.5mg 晚1mg 口服;骨化三醇软胶囊 每次0.5ug 1次/日 口服;百令片 每次3片 2次/日 口服

儿童肾病常用药物主要为糖皮质激素以及二线免疫抑制剂。

二线免疫抑制剂分类:

1.钙调磷酸酶抑制剂:他克莫司、环孢素等;

2.嘌呤合成抑制剂:吗替麦考酚酯(MMF)、硫唑嘌呤、咪唑立宾(MRB)等;

3.嘧啶合成抑制剂:来氟米特等;

4.生物制剂:利妥昔单抗等。

糖皮质激素

糖皮质激素在临床应用较为广泛,作为甾体激素,它既可用于调节蛋白质、脂质等物质的代谢与合成,也可用于抗休克、抗毒素以及抗感染,可迅速改善症状,对很多炎症性、过敏性、免疫性和恶性疾病的治疗十分重要。

但是糖皮质激素同时又是一把“双刃剑”,长期、较大剂量的应用,就会干扰体内的代谢过程,从而表现出多种多样的不良反应。所以肾脏疾病时,服用糖皮质激素需要严格掌握适应症,遵循疗程和方案,密切注意药物副作用。

笔者总结了全身性应用糖皮质激素(口服和胃肠外给药)的明确不良反应如下。一些观察结果表明,糖皮质激素还有着一系列“并不那么显著”的生理作用。[1]Pazirandeh A, Xue Y, Prestegaard T, et al.Effects of altered glucocorticoid sensitivity in the T cell lineage onthymocyte and T cell homeostasis[J]. FASEB Journal. 2002,16(7): 727–729.

1. 心血管系统大剂量或长期使用糖皮质激素类药物,可引起高血压

2. 代谢/内分泌系统由于泼尼松对HPA轴抑制作用较强,大剂量使用易引起糖尿病、肥胖、血钾降低、[2] Carlson NR (2010). Physiology of Behavior(11th ed.). New York: Allyn & Bacon. p605.儿童生长迟缓和类柯必氏综合征症状;

3. 肌肉骨骼系统大剂量或长期使用糖皮质激素类药物,由于肠道钙吸收减少而导致负钙平衡,[3]Gennari C. Differential effect ofglucocorticoids on calcium absorption and bone mass[J]. British Journal ofRheumatology. 1993,32(2): 11–14.可引起骨质疏松、骨折风险增加、骨质坏死

4. 精神大剂量或长期使用糖皮质激素类药物,可引起兴奋,睡眠紊

5. 胃肠道大剂量或长期使用糖皮质激素类药物,易引起消化性溃疡

6. 皮肤大剂量或长期使用糖皮质激素类药物,可引起类固醇痤疮、多毛、紫纹;

7. 眼大剂量或长期使用糖皮质激素类药物,可引起眼内压升高、青光眼、白内障;

8. 其他免疫抑制及其导致的感染风险增加。

糖皮质激素的不良反应通常与平均剂量和累计使用时间相关。一项纳入1066名类风湿性关节炎患者的大型回顾性研究表明,[4]Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al.Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects[J]. Ann Rheum Dis.2009;68(7):1119-1124.当泼尼松剂量>7.5mg/d时,青光眼、抑郁和血压升高的发生率增加;当泼尼松剂量>5mg/d时,体重增加和鼻出血的概率增加。

长期应用时糖皮质激素,需要做到:1.补充维生素D和钙剂,以防止骨质疏松;2.必要时应用胃黏膜保护剂、胃酸抑制剂来保护胃黏膜;3.定期监测血压、血糖,以便早期发现高血糖、高血压;4.避免突然停药,应在医生的指导下减少药物用量或停药;5.建立健康的饮食习惯,少吃油腻、高盐的食物和甜食;6.服药期间注意预防感染,如发现感染灶,应遵医嘱积极抗感染治疗。

由于多种人工合成的糖皮质激素远比皮质醇来得更有效,所以被广泛用于临床治疗。这些糖皮质激素的不同之处在于药代动力学(如吸收因素、半衰期、分布容积、清除率等)和药效学(例如盐皮质激素活性强度、水钠潴留程度等)

糖皮质激素的药效、作用持续时间以及叠加盐皮质激素效应各不相同,分类依据主要是根据它们在体内作用时间的长短,划分为短效(可的松、氢化可的松等)、中效(泼尼松、甲泼尼龙等)和长效激素(地塞米松等)。而皮质醇则是比较激素药效的标准参照物。

以下是口服给药的数据,口服给药的药效可能会低于胃肠外给药,[5]Chrousos G, Pavlaki AN, Magiakou MA(2011).Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. South Dartmouth (MA):MDText.com, Inc.且半衰期可因同时应用其它药物而发生变化:

各国指南都推荐泼尼松或泼尼松龙,而不是甲泼尼龙,[6] 中华医学会儿科学分会肾脏病学组儿童常见肾脏疾病诊治循证指南():激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(试行) [J].《中华儿科杂志》2009,(3):167-170.原因并不是两者费用的问题。临床使用的美卓乐、尤金片虽然比泼尼松要贵,但是与他克莫司、吗替麦考酚酯等相比,费用已经很便宜,所以不应该是费用问题,而指南推荐主要根据前期临床试验,选用的为泼尼松,而不是甲泼尼龙。

糖皮质激素不仅有抗炎作用,还有免疫抑制作用,可以诱导TB淋巴细胞凋亡。从药理学特征上看,甲泼尼龙抗炎作用明显强于泼尼松,抗炎剂量5mg泼尼松=4mg甲泼尼龙,临床上大多是使用等效剂量,但是等效抗炎剂量的不同糖皮质激素其免疫抑制的效果不一定相同,通常认为甲泼尼龙免疫抑制作用较泼尼松持久,因此出现了不同的副作用。临床上大多肾病综合症患者需要使用足剂量、长疗程糖皮质激素,部分患者还需要合并使用其他免疫抑制剂,如环磷酰胺、他克莫司等,长期服用其药物副作用明显增加。我们科室临床观察发现甲泼尼龙导致的肺部感染副作用要高于泼尼松,以上有待循证医学进一步证实。

所以临床上推荐患者长期口服药物仍选择泼尼松,肝功能受损患者可改为甲泼尼龙,冲击治疗采用甲泼尼龙针剂。

肾病患儿由于长期超生理剂量服用激素,这种外源性糖皮质激素可对HPA轴产生负反馈调控,突然停药或过快停药可能会引起肾上腺皮质功能减退症的症状。所以医师一般会制定隔日方案,使患儿不用每日暴露于高浓度糖皮质激素下,从而发生库欣综合征或垂体抑制的机会减少。[7] Fauci AS. Alternate-day corticosteroidtherapy. Am J Med 1978; 64:729.

[1] Pazirandeh A,Xue Y, Prestegaard T, et al. Effects of altered glucocorticoid sensitivity inthe T cell lineage on thymocyte and T cell homeostasis[J]. FASEB Journal.2002,16(7): 727–729.

[2] Carlson NR(2010). Physiology of Behavior (11th ed.). New York: Allyn & Bacon. p605.

[3] Gennari C. Differentialeffect of glucocorticoids on calcium absorption and bone mass[J]. BritishJournal of Rheumatology. 1993,32(2): 11–14.

[4]Huscher D,Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al.Dose-related patterns ofglucocorticoid-induced side effects[J].Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1119-1124.

[5]Chrousos G,Pavlaki AN, MagiakouMA(2011). Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. SouthDartmouth (MA):MDText.com, Inc.

[6]中华医学会儿科学分会肾脏病学组. 儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一):激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(试行) [J].《中华儿科杂志》2009,(3):167-170.

[7] Fauci AS.Alternate-day corticosteroid therapy. Am J Med 1978; 64:72

他克莫司

(Tacrolimus)

他克莫司属于钙调磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitorCNI),具大环内酯类结构,为免疫抑制药,目前被广泛应用于各种器官移植术后的治疗和免疫性疾病的治疗。相较于同属钙调磷酸酶抑制剂的环孢素,他克具有更强的免疫抑制作用,和更少的不良反应,所以是治疗儿童激素耐药、激素依赖和频繁复发的二线首选药物。

一项研究表明,[1] Li JS, Chen X, Peng L, etal. Angiopoietin-Like-4, a Potential Target of Tacrolimus, PredictsEarlier Podocyte Injury in Minimal ChangeDisease[J].PLoS One. 2015, 10(9): e0137049.他克可能作用于足细胞中的Angptl4,在早期治疗阶段显著降低了肾小球和尿Angptl4的表达,抑制了足细胞特异性表达的磷酸酶活性,起到稳定足细胞肌动蛋白骨架的作用,以减少由于肾小球损伤导致的蛋白尿,保护足细胞结构和功能,从而保护肾功能。

他克莫司药代动力学研究表明,它在小肠吸收,血浆浓度在1-8h后达峰。不易吸收、部分被肠道粘膜中的酶代谢、以及肝脏的首过效应等,都限制了它的口服生物利用度。[2]Kolars JC , Awni WM , Merion RM et al.First-pass metabolism of cyclosporin by the gut[J]. Lancet. 1991,338(8781):1488-1490. [3] Hooks MA. Tacrolimus, a new immunosuppressant-a reviewof the literature[J]. Ann Pharmacother. 1994,28 (4):     501-511.因此,临床上他克的口服给予方法通常为2/d(q12 h),以维持最佳的血药浓度(5-10ng/ml),浓度过低常导致疗效不佳甚至无效,过高则可能增加药物相关不良反应的风险。由于他克的治疗窗较窄,许多因素都会影响它的药代动力学特征,导致个体间和个体内的药代动力学差异,所以临床上在使用他克治疗儿童肾病时,要密切监测患儿血药浓度来调整给药剂量,以达到应用最低剂量使患儿获得最优的临床疗效,尽可能降低肾毒性,尤其是对肾小管的损伤,及减少其他不良反应产生的可能性。

如何正确监测Tac的血药浓度,及尽可能使血药浓度维持平稳,需要做到:

1.监测他克莫司血药浓度,监测的是药物的峰谷浓度,即每次服药前的血药浓度。所以必须在清晨服药前进行采血,采血之后再服药,否则监测的就成了药物峰浓度,严重干扰检测结果,及医生的判断,影响后续药物剂量的调整。

2.食物代谢(主要为脂质)影响他克的血药浓度,所以需要空腹服用(一般推荐在餐前1小时或餐后2小时),每日2次的服药间隔尽量控制在12小时左右,且给药时间和进餐时间的间隔应固定,以减小个体内的血药浓度变化。

3.漏服时应尽快补服,最好在漏服后的4小时内补服,而不应通过加倍下一次的剂量来处理漏服。

4.很多药物和食物会影响他克的代谢,从而影响血药浓度。常见可以提高他克莫司血药浓度的药物包括:中药五味子提取物、地尔硫卓、酮康唑、红霉素、兰索拉唑、甲泼尼龙等;可以降低他克莫司血药浓度的药物包括:利福平、卡马西平等。

一些水果中的某些物质通过抑制肝脏和小肠中的CYP3A4酶,干扰他克莫司的代谢,从而影响其效用。这些水果包括:西柚(又名:葡萄柚)、石榴、杨桃,以及含有以上水果果汁的饮料。[4] Eve M. Segal et al. Oral chemotherapy food anddrug interactions: a comprehensive review of the literature[J]. Journal ofOncology Practice. 2014,10(4), e255–268.[5] H. Kim et al. Inhibitory effects offruit juices on cytochrome P450 3A (CYP3A) activity[J]. Drug Metab. Dispos.2006,34, 521–523.[6] M. Hidaka et al. Effects of pomegranate juice on humancytochrome p450 3A (CYP3A) and carbamazepine pharmacokinetics in rats[J]. DrugMetab. Dispos. 2005,33, 644–648.[7] Hidaka et al. Potent inhibition by starfruit of human cytochrome P450 3A (CYP3A) activity[J]. Drug Metab. Dispos.2004,32, 581–583.

5.因为不同品牌厂家的他克莫司在药代动力学方面存在较大的差异,这是其它药物应用时不常见的现象,所以不推荐患者在应用一种品牌的他克莫司治疗稳定的情况下换用其它品牌的药物。

长期大剂量应用他克莫司可增加药物相关不良反应的风险,其临床不良反应主要表现为肾毒性、高血压、神经毒性、糖代谢紊乱、胃肠道紊乱、高脂血症、高钙血症和感染等,其中肾毒性是临床上最显著的他克莫司不良反应,包括急性氮质血症或慢性进展性肾病。急性肾毒性在减少药物剂量后可在很大程度上逆转,而慢性肾毒性通常不可逆。[8]NaesensM ,Kuypers DR , Sarwal M. Calcineurininhibitor nephrotoxicity[J]. Clin J Am Soc Nephrol 2009 Feb;4 (2):481-508.发病机制尚未充分明确,与患者的病理类型无相关性,但与使用剂量和时间进展之间存有明显相关性。一项研究显示,[9]Nankivell BJ , Borrows RJ , Fung CL et al. Calcineurin inhibitornephrotoxicity: longitudinal assessment by protocol histology[J].Transplantation. 2004,78 (4):     557.随着治疗时间的延长,肾组织出现轻度小动脉透明变性、完全性和局灶节段性肾小球硬化、肾小管空泡化等的比例逐渐增加。

另外,成人肾移植患者研究表明,长期使用他克莫司超过6个月,血糖升高的风险明显增加。[10]Borda BLengyel CVárkonyi Tet al. Side effects of the calcineurin inhibitorsuch as new-onset diabetes after kidney transplantation[J]Acta Physiol Hung2014101(3)388-394.这可能是由于他克能直接影响胰岛β细胞上的胰岛素基因的表达、转录与调控,可通过减少胰岛素的分泌、增加胰岛素抵抗导致血糖升高,而且这种升血糖作用呈时间依赖性和浓度依赖性。[11]LiZSunFZhangYet al. Tacrolimus induces insulin resistance and increasesthe glucose absorption in the jejunuma potential mechanism of the diabetogenic effects[J]PLoS One201510(11)e0143405.然而,在相关儿童文献中,[12]YangEMLeeSTChoiHJet al. Tacrolimus forchildren with refractory nephrotic syndromea one-year prospectivemulticenterand open-label study ofTacrobell®a generic formula[J]World J Pediatr201612(1)60-65.他克导致肾病综合征患儿血糖升高的报道较少见,而且多不严重。这可能由于儿童胰岛素受体及胰岛β细胞发育尚未成熟,胰岛素分泌的相对不足及胰岛素受体的相对缺乏导致的,使得胰岛素对血糖的调控并不如成人那样敏感,因此他克莫司对肾综患儿的血糖影响不如成人明显。

[1] Li JS, Chen X, Peng L, etal. Angiopoietin-Like-4, a Potential Target of Tacrolimus, PredictsEarlier Podocyte Injury in Minimal Change Disease[J].PLoS One. 2015, 10(9): e0137049.

[2]KolarsJC ,AwniWM , Merion RM et al. First-pass metabolism of cyclosporin by the gut[J].Lancet. 1991, 338(8781):1488-1490.

[3]Hooks MA.Tacrolimus,a new immunosuppressant-a review of the literature[J]. Ann Pharmacother. 1994,28(4):501-511.

[4] Eve M. Segal et al. Oral chemotherapy food and druginteractions: a comprehensive review of the literature[J]. Journal of OncologyPractice. 2014,10(4), e255–268.

[5] H. Kim et al.Inhibitory effects of fruit juices on cytochrome P4503A (CYP3A) activity[J]. Drug Metab. Dispos. 2006,34, 521–523.

[6] M. Hidaka et al.Effects of pomegranate juice on human cytochromep450 3A (CYP3A) and carbamazepine pharmacokinetics in rats[J]. Drug Metab.Dispos. 2005,33, 644–648.

[7] Hidaka et al. Potent inhibition by star fruit of humancytochrome P450 3A (CYP3A) activity[J]. Drug Metab. Dispos. 2004,32, 581–583.

[8] NaesensM,Kuypers DR , Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity[J]. Clin J Am SocNephrol 2009 Feb;4 (2):481-508.

[9] NankivellBJ ,Borrows RJ , Fung CL et al. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: longitudinalassessment by protocol histology[J]. Transplantation. 2004,78 (4):557.

[10]BordaB,LengyelC,VárkonyiT,et al.Sideeffects of the calcineurin inhibitor,such as new-onsetdiabetes after kidney transplantation[J].Acta Physiol Hung,2014,101(3):388-394.

[11]LiZ,SunF,ZhangY,etal.Tacrolimus induces insulin resistance and increases the glucose absorptionin the jejunum:a potential mechanism of the diabetogenic effects[J].PLoS One,2015,10(11):e0143405.

[12]YangEM,LeeST,ChoiHJ,etal.Tacrolimus for children with refractory nephrotic syndrome:a one-yearprospective,multicenter,and open-label study of Tacrobell®,a generic formula[J].World JPediatr,2016,12(1):60-65.

吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯(Mycophenolate MofetilMMF)是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物,它可以高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制经典途径的次黄嘌呤合成,从而阻断了活性淋巴细胞DNA合成,抑制TB淋巴细胞地增殖。[1]Sintchak M.D., Nimmesgern E. The structure ofinosine 5′‐monophosphate dehydrogenase and the design of novel inhibitors[J].Immunopharmacology;2000,47:163–184.它作为免疫抑制剂在肾脏疾病中的应用日益广泛,既可用于诸如狼疮性肾炎、类风湿关节炎等自身免疫性疾病,也可用于原发性肾小球疾病如IgA肾病、难治性肾病综合征的治疗。

MMF的特点:1.临床用药相对安全,通常患儿耐受性好,不良反应相对较少。与其它免疫抑制剂如环孢素、他克莫司等相比,MMF的不良反应主要表现在胃肠道,可引起呕吐、腹泻等,而无明显的肝脏、肾脏及骨髓抑制毒性,感染机会也相对较少,亦无致高血压、糖尿病、骨质疏松等副作用。[2]Sollinger HW, Deierhoi MH, Belzer FO, et al.RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study[J]. Transplantation,1992, 53:428-431.2.机理独特,疗效确切。

06年的肾内科应用专家共识组中明确表明,MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发,长达3年的耐受性较好。如经济条件许可,可考虑把MMF与环磷酰胺一样作为活动性狼疮肾炎诱导治疗的一线选择用药。[3]吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识组,赵明辉,陆福明.吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识2006年第四次修订[J].中华内科杂志,2006(11):965-966.2006年的《吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识》中MMF被广泛接受,到2012年的《KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis》中作为IIIIV型狼疮肾炎的一线用药,[4]KDIGO,KidneyDisease: Improving Global Outcomes. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis.KidneyInternational supplements,2012,2(2):可以发现,MMF已成为LN治疗的首选。

MMF多数报道副作用轻微,多为胃肠道症状,与其他免疫抑制剂合用时,感染发生率增高。其主要不良反应为:

1. 消化道症状:恶心、呕吐、腹胀等;

2. 血液系统损害:贫血、白细胞减少症;

3. 感染性并发症:尿路感染、巨细胞病毒感染、疱疹病毒感染和卡氏肺囊等。

应用MMF注意事项:

1. 用药开始的第一个月应每周监测血常规,在治疗的第二个月和第三个月内,应每2周检验一次。一年内无不良反应可每月检查一次

2. MMF通常与激素合用,在合用时,激素剂量有可能较单用时稍小或减量稍快。

3. MMF不推荐与硫唑嘌呤联合用药,因为两者都可能引起骨髓抑制。但MMF停药后继续用硫唑嘌呤是可行的(贯序疗法)

4. 对于服用MMF的慢性肾脏病患者需根据肾功能实施个体化减量给药,在肾功能损害时,MMF剂量应减少。

5. 一些复合维生素(如镁、钙或铁)可使MMF的吸收降低17%-37%[5]Abd Rahman AN , Tett SE , Staatz CE . Clinical pharmacokineticsand pharmacodynamics of mycophenolate in patients with autoimmune disease[J].Clin Pharmacokinet 2013,52 (5):303-331.质子泵抑制剂如兰索拉唑可使MMF的吸收降低25%或更多,[6]Schaier M , Scholl C , Scharpf D et al. Proton pumpinhibitors interfere with the immunosuppressive potency of mycophenolatemofetil[J]. Rheumatology, 2010,49(11):2061-2067.抗病毒药阿昔洛韦和更昔洛韦则可升高霉酚酸的血药浓度。

掌握适应症,个体化用量,密切随访监测。通过药物的监测能早期发现、及时调整药物的剂量,包括减量或者停药,给与相应有效的对症治疗,症状通常会逐步减轻或消失。

[1] Sintchak M.D.,Nimmesgern E. The structure of inosine 5′‐monophosphate dehydrogenase and thedesign of novel inhibitors[J]. Immunopharmacology;2000,47:163–184.

[2] Sollinger HW,Deierhoi MH, Belzer FO, et al. RS-61443-a phase I clinical trial and pilotrescue study[J]. Transplantation,1992, 53:428-431.

[3]吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识组,赵明辉,陆福明.吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识2006年第四次修订[J].中华内科杂志,2006(11):965-966.

[4] KDIGO,KidneyDisease: Improving Global Outcomes. KDIGO Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis.Kidney International supplements,2012,2(2):

[5] Abd Rahman AN,Tett SE , Staatz CE . Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics ofmycophenolate in patients with autoimmune disease[J]. Clin Pharmacokinet 2013,52(5):303-331.

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