二、大环内酯类药物的免疫调节作用机制研究
        1979-1984年，日本首次发现红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎（diffusepanbronchiolitis,DPB)，可有效降低DPB患者的死亡率，提高生存率，由此开启了探索大环内酯类抗菌外作用的新时代。研究者发现，14元环和15元环的大环内酯类药物除抗菌作用外，还兼有免疫调节作用。
       既往研究表明，14元环、15元环大环内酯类药物通过抑制（炎性反应中枢）核因子κB(nuclearfactorκB,NF-κB)，减少释放γ干扰素（interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfacto-αr,TNF-α)、白介素（interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、转化生长因子﹣β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β）等炎症因子的释放，使机体免于过度炎症和细胞损伤；在抗微生物效应方面可抑制微生物黏附和迁移、阻断毒性因子、抑制细菌鞭毛蛋白表达，阻碍生物膜形成；抑制多糖合成，破坏细菌生物膜结构；降低细菌活性，使细菌恢复到浮游状，减少细菌群体感应。大环内酯类药物尚可调节气道黏液分泌和离子转运，能减少病理性黏液高分泌，但不影响黏液的正常生理分泌，保护纤毛上皮等。
      2020年（柳叶刀》(TheLancet）杂志发表综述，阐述大环内酯类药物具有显著的调节免疫反应、诱导促炎和抗炎效应、纠正危重患者免疫失衡的作用。其免疫调节机制为：①减弱细菌毒力，抑制细菌群体感应和生物膜形成；②减少细菌病原体相关分子模式（pathogen-associatedmo-lecularpattern,PAMP）分泌、抑制免疫细胞膜上Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）的表达与传导，增强单核细胞的吞噬作用和杀菌能力；③抑制促炎性细胞因子和趋化因子释放；④降低肺内抗菌肽（髓过氧化物酶和弹性蛋白）的水平；⑤刺激中性粒细胞调亡（高浓度下也介导单核细胞和淋巴细胞）;⑥促进巨噬细胞向M2型转化，促进损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpattern,DAMP)释放，防止炎症延续。大环内酯类药物广泛的免疫调节特性，是通过多靶点、多机制对中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞进行免疫调节，总体效果是减少了由过度炎症引起的组织损伤，同时促进有效的免疫调节和组织修复。大环内酯类药物的免疫调节效应复杂，受环境、时间、机体等病情严重程度的影响，有可能纠正危重症感染患者的免疫失调，而不会影响关键的抗菌防御功能。
       1984年从日本筑波地区土壤链霉菌属分离出的23元环大环内酯类药物﹣﹣他克莫司（tacrolimus,FK506),是在23元环中嵌入有a、β二酮酰胺外罩的半缩醛的药物，是一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过干扰钙依赖信号传导途径，抑制IL-2的释放，阻断T细胞激活，其免疫抑制作用较环孢素强100倍。1989年他克莫司首次作为新型免疫抑制剂应用于临床器官移植的患者。1975年从智利复活节岛上的土壤中发现的吸水链霉菌次生31元环药物﹣西罗莫司（sirolomus)，为低毒性抗真菌药物，1977年发现西罗莫司抑制由抗原和细胞因子（IL-2、IL-4和IL15）激发的T细胞的活化和增殖，其作用比环孢素强50~500倍，1999年上市用于器官移植患者抗排斥反应。

       2019年，王以光教授带领的中国研发团队，以异戊酰螺旋霉素（isovalerylspiramycin,ISP)I、II和II为主组分，在遗传改造后的螺旋链霉菌中发酵产生16元环的可利霉素，是全球首个利用合成生物学技术获得的新型大环内酯类药物。现有研究表明，可利霉素对某些耐药菌（如对产β﹣内酰胺酶的革兰氏阴性菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等）均有效。其作用机制除牢固结合细菌核糖体50S亚基，抑制细菌蛋白合成外，还具有抗菌外作用，包括：①增加固有免疫细胞巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞的数量，并促进免疫细胞向炎症部位迁移；②提高TNF-α表达，诱导M2型巨噬细胞向M1型转化，诱导M1型细胞免疫反应对抗病原体入侵，同时通过抑制IL-10的释放，避免了细菌在巨噬细胞内的生长；③抑制脂多糖（lipopo-lysaccharide.LPS）所诱导的FN-γ、IL-6和IL-12释放，能够对抗过度激活的T细胞所释放的炎症因子，并通过降低NF-κB水平，以及L-1β和TNF-α水平，具有抗炎作用；④促进病原体人侵后的免疫识别与应答：⑤快速启动树突状细胞（dendriticcell,DC细胞）介导的T细胞应答反应，诱导Th0细胞向Th1细胞方向分化，对Th2细胞有轻微诱导效果，使总T细胞（CD3⁺细胞）增加，CD4⁺和CD8⁺细胞增加，促进CD4⁺T细胞介导的杀菌作用。
        此外，可利霉素具有抗肿瘤作用，有研究者通过7种方法确定分子靶标﹣SH蛋白，观察到抑制SH蛋白诱导活性氧类（reactiveoxygenspecies,ROS）积累，激活ROS/c-Jun氨基末端激酶2(c-JunN-terminalkinase.JNK2)/TIF1A通路，使rRNA转录受到抑制，P53增加，抑制肿瘤生长和转移，诱导细胞调亡。可利霉素可靶向细胞核内硒蛋白家族中的核仁活性氧清除酶﹣硒蛋白H(selcnoproteinH.SELH)，诱导SELH加速降解，导致氧化应激，破坏核糖体生物发生及促进肿瘤细胞调亡。在肿瘤脓毒症患者中，特别是经历过免疫抑制的患者，可利霉素通过增加人类白细胞抗原﹣DR(humanleucocyteantigen-DR,HLADR）和CD8*T细胞水平，有效调节免疫应答，从而发挥抗感染作用。
       综上所述，让人们重新认识大环内酯类药物的免疫调节作用。大环内酯类药物不仅有如红霉素、阿奇霉素和克拉霉素等的抗细菌和抗炎症反应免疫调节作用，还有如他克莫司、西罗莫司等极强的免疫抑制作用，甚至可以看到可利霉素具有较强的抗耐药菌作用，同时又有免疫增强作用。因此，开发免疫调节作用的大环内酯类药物具有很大的拓展空间。

        三、大环内酯类药物临床应用治疗DPB等疾病

       1970-1979年 DPB 的患者生存率约26%。1980-年 DPB 患者未应用红霉素治疗的5年生存率为62%:1985-1990年 DPB 患者长期小剂量应用红霉素治疗后，5年生存率上升至94%，有效降低了死亡率。近几十年，国内外学者相继将大环内酯类药物（如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）应用于慢性气道炎症性疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、间质性肺疾病、囊性肺纤维化等的治疗，发现大环内酯类药物可能有助于危重症感染患者机体免疫系统稳态的恢复，在纠正危重症感染患者免疫失衡中具有较大的治疗潜力；体内、体外及多中心临床试验均证实，大环内酯类药物在慢性气道炎症性疾病、间质性肺疾病及危重症感染疾病中起到积极作用但证据不足，目前仍存在一些疑问：其在不同疾病表型之间是否存在差异；不同年龄人群对于大环内酯类药物的反应是否存在差异；不同疾病类型，应如何选择大环内酯类药物；如何确定起始治疗剂量、疗程及维持方案；如何判断大环内酯类药物治疗有效；长期、低剂量大环内酯类抗菌药物的使用是否合理。对于这些问题，仍需更多高质量的临床和基础研究证据。

       综合以上三方面所述，大环内酯类抗生素代表药物阿奇霉素治疗常见的临床问题支原体感染，目前基本耐药，很难获得预期的临床疗效，对于儿童、婴幼儿，尤其小于8岁的孩子如果支原体感染了，怎么办？的确面临巨大的医学挑战，中西医结合治疗可能是解决当前这个问题的一个路径，更加迫切需要高质量的临床和基础研究证据。