毛晓韵 金锋  中国医科大学附属第一医院乳腺外科

生育对患者治疗意愿的影响

　　一项多中心前瞻性队列研究入组了620例新近诊断为乳腺癌且年龄≤40岁的年轻女性患者，中位年龄为37岁。入组患者中68%在治疗前就与医生讨论了治疗对生育功能的影响，51%关注不孕的可能性。因为担心不孕，1%的患者拒绝化疗，1%的患者考虑不接受内分泌治疗，3%的患者拒绝内分泌治疗，11%的患者考虑少于五年的内分泌治疗，10%的患者接受了生育功能保护治疗。挪威一项以癌症人群为基础的队列研究发现，在各肿瘤患者中乳腺癌、宫颈癌和白血病患者生育的可能性最小。

医生对生育及相关后果的认识

　　意大利一项162位肿瘤医生对乳腺癌患者生育问题态度调查结果表明，91%的肿瘤医生认为这个问题很重要，83%的肿瘤医生认为雌激素会刺激潜在的激素受体阳性肿瘤细胞生长，40%的肿瘤内科医生认为生育可能会增加激素受体阳性乳腺癌的复发风险，部分怀孕的乳腺癌患者会因为担心怀孕增加乳腺癌复发转移风险被主动流产。目前大多数针对年轻乳腺癌女性的生育功能的研究都集中在长期生存方面，很少涉及到其生育功能保护对乳腺癌治疗决策的影响或者是生育功能保护的策略的调整。

怀孕是否会增加激素受体阳性乳腺癌复发转移的风险？——安全但不应鼓励

　　2011年Azim教授在Eur J Cancer杂志上发表的一篇荟萃分析研究分析了源于14项研究的确诊乳腺癌后的生育安全性，研究发现确诊乳腺癌后怀孕组较未孕组复发率降低41%（PRR=0.59，95%CI=0.5-0.7），特别是在淋巴结阴性的乳腺癌，亚组分析发现确诊乳腺癌后怀孕组和对照组两组总生存（OS）无明显差异。

　　2013年Azim教授在J Clin Oncol杂志上发表了一篇关于激素受体情况是否影响确诊乳腺癌后怀孕患者预后的多中心回顾性研究，入组条件为确诊乳腺癌1年以上、在怀孕前无复发转移证据，分为怀孕组（确诊乳腺癌后怀孕）和对照组，研究发现怀孕并不影响激素受体阳性组（HR=0.91，95%CI＝0.67-1.24，P=0.55）和激素受体阴性组（HR=0.75，95%CI=0.51-1.08，P=0.12）患者的无病生存率（DFS）。乳腺癌治疗后的足月妊娠可以降低乳腺癌的相对死亡风险，即使是出现自然流产也能获得类似的获益，但人工流产对预后没有明显影响，且激素受体情况对OS的影响没有统计学意义（P=0.11）。怀孕似乎不能增加激素受体阳性乳腺癌复发转移风险。

因为怀孕而中断内分泌治疗是否安全？——尚无证据

　　Azim教授总结了来自美国、加拿大、欧洲、中东和澳大利亚5个地区的数据发现超过50%的乳腺癌患者更愿意“一旦怀孕就中断内分泌治疗”，但安全性目前尚无定论。国际乳腺癌研究组（IBCSG）组织的一项旨在探讨因为怀孕而中断内分泌治疗安全性和获益研究——“POSITIVE研究”正在展开。

LHRH抑制剂是否可以减轻化疗引起的卵巢功能损害？

　　2007年Hum Reprod发表的文章表明化疗能导致卵泡的破坏、减少以及卵巢血管透明变性，间质的纤维化，最终出现卵巢重量减少储备功能下降，甚至卵巢萎缩等，促性腺激素的增加和雌二醇水平降低。近年来研究表明化疗可以将绝经时间提前约10年，近几年来4篇关于LHRH抑制剂防止化疗引起卵巢功能损害的文章结果是不一致的。2011年Del Mastro L发表于JAMA杂志的PROMISE-GIM6研究显示化疗联合使用LHRHα暂时性抑制卵巢功能，可使早期绝经前乳腺癌患者早发性卵巢功能衰竭的发生率降低17%。2011年Gerber B在J Clin Oncol杂志上发表了GBG 37 ZORO研究结果，这项研究纳入60例小于46岁激素受体阴性的乳腺癌新辅助化疗患者，部分患者同时随机加用LHRH抑制剂，结果发现LHRH抑制剂的卵巢功能保护作用缺乏临床和统计学意义。2012年Munster PN在J Clin Oncol杂志上发表了一项前瞻性随机对照研究用于评估LHRH抑制剂用于早期乳腺癌化疗时对卵巢功能保护作用，以月经的恢复为终点指标，结果显示LHRH抑制剂组与对照组在化疗后月经恢复的比例与中位月经恢复时间没有差别。

　　2015年发表于《新英格兰医学杂志》的POEMS研究结果显示，对于激素受体阴性乳腺癌患者，化疗结束2年时的卵巢早衰率在化疗+LHRH抑制剂组为8%，显著低于单纯化疗组的22%，且与化疗联用不影响化疗的疗效。

　　2015年Lambertini发表于Ann Oncol杂志的荟萃分析得出的结论也是化疗联合使用LHRH抑制剂对防止化疗引起的卵巢功能损害是有保护作用的，可以减少卵巢早衰的发生风险。LHRH抑制剂可以降低化疗带来的闭经，停药后月经仍然可以来潮，后续月经恢复并不代表生育能力的完全恢复，LHRH抑制剂对后续月经恢复后绝经年龄的影响或卵巢储备的影响尚不清楚。虽然且LHRH抑制剂组怀孕率明显高于对照组，但是数量相差不多。Azim教授认为，LHRH抑制剂可以降低化疗带来的闭经，对于有生育意愿但不愿意进行辅助生殖的患者来说不失为一个选择。

小结

　　综上，2016ASCO大会上的探讨为年轻女性乳腺癌患者的生育安全性打开了一扇窗，目前研究都是针对早、中期乳腺癌患者，大多为回顾性研究。我国近几年来年轻乳腺癌患者比例持续增加，不久的将来年轻乳腺癌患者可能更多是独生女，乳腺癌后生育问题更应被极早研究和加以关注，目前也尚无系统性中国年轻乳腺癌患者生育安全性的研究数据。确诊乳腺癌后患者生育需要考虑各种危险因素，因为部分高危乳腺癌患者一旦在妊娠中复发转移带来的创伤可能是加倍的，还要充分考虑妊娠过程的管理、治疗对胎儿的影响和后续的治疗方案等。最佳的生育方案是由肿瘤复发风险、患者一般情况、经济情况及个人意愿共同决定的，需要肿瘤科、妇科、产科、辅助生育等学科共同参与、指导与跟进。

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