百字文摘：2017ESMO大会上，柴莹教授团队展示了题目为‘晚期非小细胞肺癌一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药后加用阿帕替尼治疗的有效性及安全性分析’的研究，该研究在一代EGFR-TKIs获得性耐药后加用阿帕替尼，从而延长了一代EGFR-TKIs的治疗时间，研究者认为一代EGFR-TKIs治疗时间的延长可延长晚期非小细胞肺癌患者总生存期。就此研究肿瘤资讯采访了柴教授，下面是具体内容。

背景表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效显著。但是大部分患者在一段时间后会发生耐药，导致疗效减退。抗EGFR药物及抗血管内皮生长因子（VEGF）药物联合用药是目前治疗晚期NSCLC的有效方法之一。本研究的目的是评价NSCLC一代EGFR-TKIs治疗获得性耐药后，加用小剂量阿帕替尼（口服VEGF受体酪氨酸酶抑制剂）的有效性及安全性。

方法回顾性评估一代EGFR-TKIs治疗有效后疾病缓慢进展的NSCLC患者。患者需继续原第一代EGFR-TKI药物同时加用阿帕替尼250mgpoqd治疗，直至疾病再次进展或出现不可耐受的毒性反应。

结果共有33例患者纳入研究，男性15例(45.5%)，非吸烟患者20例(60.6%)（表1）。中位观察时间5.9月（1.5至8.9月）。疾病控制率（DCR）90.9%，总体反应率（ORR）51.5%，其中17例为部分缓解（PR），13例为疾病稳定（SD）（表2，图1）。在经历了联合治疗有效后有4次疾病进展。研究中共观察到21件不良反应事件。共观察到1例严重不良反应，该患者因此停药。不良反应发生率由高到低依次为高血压，皮疹、蛋白尿、手足综合征、胃肠道反应、乏力、中性粒细胞减少伴发热、出血、粘膜炎症、谷丙转氨酶升高，卵巢功能不全（表3）。

结论在埃克替尼或吉非替尼耐药后加用阿帕替尼可以有效延长一代EGFR-TKIs的有效时间，患者得以继续使用第一代EGFR-TKIs，从而潜在延长EGFR-TKIs获得性耐药患者总生存期（OS）。另外该方案在安全性上也可能具有一定的优势。希望在其他的后续治疗方案使用前，我们这一方案可以为EGFR-TKIs获得性耐药患者提供一种新选择。

柴莹教授：靶向药物是近十几年的临床热点，大家都热衷于应用靶向药物治疗晚期肺癌。我们知道第一代的靶向药物有一大特点，即其具有一定的自限性，用到若干个月之后可能会产生耐药。出现耐药患者的后续治疗现在成为了一个迫切的问题，目前临床上常用的包括有针对耐药基因的第三代的靶向药物；针对没有突变患者的化疗等。对肿瘤病人最重要的关注点是提高总生存率OS，而目前靶向药物绝大多数研究的主要终点是PFS，甚至DFS，而OS总生存期延长才是患者用药的真正获益。假定第一代靶向药物应用1年疾病进展，如果通过某种方法，能使第一代靶向药物在耐药后还能够继续运用一段时间，再往后用其他后续方案，患者总生存期就因第一代靶向药物应用时间的延长而延长。据此设计本研究方案：当患者使用第一代TKI的靶向药物，主要是易瑞沙和埃克替尼，出现缓慢进展之后，加用阿帕替尼这一新型口服小分子抗血管生成靶向药物，并且是每天一片的最小剂量介入，希望能够延长第一代靶向药物的使用时间。而最终观察结果显示，观察中已经发现多数患者一线TKI靶向药物肺癌进展后再次得到控制，药物使用时间有所延长，而且不少人延长五个月以上。这是相当令人鼓舞的结果，说明了靶向治疗加用阿帕替尼延长了第一代TKI靶向药物的使用时间。希望我们的治疗方案能为以后第一代靶向药物出现耐药的患者提供一种新选择。

当然联合用药，不良反应是另一观察重点。关于安全性的研究结果显示，阿帕替尼每天一片的最小剂量介入，既使得副作用比较小，还能足不出户在家中用药。患者对联合治疗的耐受性和依从性也比较好。

肿瘤资讯：请您谈一下刚才讲到的关于EGFR突变患者一线缓慢进展的耐药患者的获益，基于中国现在的诊疗规范下，这一研究的现实意义是什么？

柴莹教授：现实意义就是使得这部分患者的总生存期大大的延长。现在有一种情况，患者一有进展大家就去检测，检测了之后，T790突变了，马上进入第三代靶向药物治疗。本研究即使T790突变，仍然使用第一代靶向药物，第一代靶向药物加用阿帕替尼患者还是能够获益的，直到患者再次再进展之后才考虑应用第三代靶向药物，这样患者总生存期得以延长，而这就是临床治疗最主要的目的。

肿瘤资讯：谢谢柴教授。最后请您分享一下在今年的ESMO上有哪些重要的收获，或者您关注哪几个重要的研究？

柴莹教授：国外欧美人的研究跟国内的研究还是有所差别，为什么呢？因为国内患者的基因突变、生活习惯、人种特征等跟他们有很大的差别，不能把他们的研究直接照搬过来，譬如一代靶向药物马上接三代靶向药物的方案。本研究采用的治疗方案是中国自己的方案，阿帕替尼是中国原研的，治疗方案也是我们自己创造的，并且取得了较好的效果。虽然只是一个开端，继续研究下去一定会取得一定的成果。

国内医生在吸取国际上先进的治疗理念、技术之后，要走出符合国人特征的自己的路。我非常欣赏国内的企业自主研发新药，像阿帕替尼这一新型口服小分子抗血管生成靶向药物的研发。本研究还有很多新的发现，譬如大家都认为只能用在后线治疗的药物，我们将其提到一线来用，也取得了很好的效果，延长了第一代靶向药物的使用寿命。还有一些发现目前在这里不便公开，以后会陆续公布。