原创 欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指南(节选)
2019年08月29日 【健康号】 杜鹏

1、不育定义(WHO):不育是指性功能正常、未采取避孕措施一年以上而不能使女方怀孕者。

   

原发性生精功能衰竭
1、定义
  原发性生精功能衰竭是指各种下丘脑垂体疾病所致的生精功能改变,不同病因所致的原发性生精功能衰竭的程度类型不同,临床上统称非梗阻性无精子症。 广东省妇幼保健院生殖健康与不孕症科杜鹏

  无精子症的发病率在一般人群中约占2%,在男性不育中高达10-20%,睾丸组织学显示从小管损伤到生精功能低下各种不同程度的生精功能改变。甚至在唯支持细胞综合症(SCOS)病例中发现曲细精管内可能存在不同程度的生精功能。

  按严格的程序来说,血FSH的水平升高与睾丸体积和(或)质地的下降基本相一致。单精子卵胞浆内注射(ICSI)时代以前,血FSH升高是严重生精功能衰竭的标志,不需要进一步作其他诊断方法的评估。而现在认为ICSI能用于治疗一些非梗阻性无精子症病例,但这些病例的20%患者可能与染色体异常或Yq染色体遗传转化相关。

2、病因
  原发性睾丸功能衰竭的病因见表3:

  表3:原发性睾丸功能衰竭的病因
无睾症
先天性因素(睾丸发育不良)
后天性因素(外伤、肿瘤、睾丸扭转、外科手术)
睾丸下降不良
克氏征
其他染色体异常
生殖细胞发育不良
完全性或局部生殖细胞发育不良(唯支持细胞综合症)、先天性或后天性:睾丸下降不良  射线  细胞毒药物
生精阻滞
炎症后(睾丸炎)
外源性因素(药物、毒素、射线和热)
系统性疾病(肝硬化、肾衰竭)
睾丸肿瘤
精索静脉曲张
引起睾丸血供损伤的外科手术
特发性

3、睾丸形态学

  生精功能最严重的病理改变是严重玻璃化,即曲细精管内没有细胞存在;较为严重的是生精细胞完全萎缩、SCOS或del castillo综合征,这些曲细精管的直径通常变小。
   
  另一种较为严重的是精母细胞水平的完全性生精成熟阻滞,特征是雷氏细胞和支持细胞、精原细胞和精母细胞均正常,但缺乏精子细胞和精子。成熟阻滞在精原细胞和圆头精子细胞水平较少见,后者阻滞特点为成熟和正在变长的精子细胞缺乏。较轻的生精功能改变有生精功能低下(部分生精细胞减少)、部分生精成熟阻滞、局灶性SCOS和混合型。
   
  以组织学为根据,非梗阻性无精子症的发病率约占无精子症的40-60%。睾丸活检推荐使用JOHNSEN评分法,见图4。

   图4:睾丸活检推荐使用JOHNSEN评分表
  评分          组织学标准   
  10       精功能正常
  9         生精功能轻度改变  后期精子细胞较多,排列紊乱
  8          每小管小于5条精子,后期精子细胞较少
  7          无精子和后期精子细胞,早期精子细胞较多
  6          无精子和后期精子细胞,早期精子细胞较少    
  5          无精子和精子细胞,精母细胞较多
  4          无精子和精子细胞,精母细胞较少
  3          只有精原细胞
  2          无生精细胞,只有支持细胞
  1     生精上皮

4、病史和体征

  病史和体征与生精功能衰竭有关:
  隐睾症
  睾丸扭转
  泌尿生殖道感染
  睾丸外伤
  暴露于毒性环境
  损伤性腺功能的药物
  暴露于射线和化学毒性
  睾丸癌
  睾丸缺如
  第二性征异常
  男性乳房发育
  异常睾丸体积和(或)质地
  精索静脉曲张

5、检查
  常规检查主要包括精液检查和性激素测定,特殊检查视具体情况而定:

1)精液检查
  非梗阻性无精子症患者的精液量一般正常,多次离心后未找到精子才能下结论。离心后(600g,10M)将所有精液小滴置高倍显微镜(600倍)下仔细查找,上清液则再次离心(8000g,10M)镜下检测。所有标本都染色后再镜下检查。

2)性激素测定
  一般来说,血FSH水平与精原细胞的数量紧密相关,当这些细胞缺乏或明显减少时,血FSH常常会升高。当精原细胞数量正常,但出现精母细胞或精子细胞完全性生精阻滞时,血FSH一般在正常范围。就个体而言,血FSH不能准确预测生精功能状态。初步资料显示低抑制素B与生精损伤相关性明显,但目前尚不建议将抑制素B作为常规检测项目。

3)梗阻非梗阻混合型无精子症
  有些梗阻型无精子症患者可能合并生精障碍或血FSH升高,对那些血FSH升高、一侧睾丸体积缩小和(或)质地变软但怀疑有梗阻性因素存在的患者行睾丸活检是明智的选择。

4)唯支持细胞综合症(SCOS)
  SCOS患者血FSH正常或升高。这些患者一般无精子、精液量正常、血FSH升高、T和LH正常、PRL正常、第二性征正常,但双侧睾丸体积缩小。血T、LH一般只在具有性腺功能低下临床征象患者中检测。

5)睾丸活检
  在没有明确依据可区分梗阻性和非梗阻性无精子症时(FSH和睾丸体积正常),应行睾丸活检。

  对那些临床上高度怀疑非梗阻性无精子症而要求ICSI治疗的患者,睾丸活检同时可作治疗性取精术。生精功能可能为局灶性,在一条或更多的曲细精管中存在有生精功能,而另一些小管则没有,大约有50-60%的非梗阻性无精子症的曲细精管内存在精子可用于ICSI治疗。

  大多学者认为活检时取多点不同位置的标本能反应不同部位的生精情况,也有些作者支持一个部位的标本能说明整个睾丸的生精类型的观点,很多作者发现诊断性睾丸活检病理与TESE获取精子作ICSI的相关性很高。

 

6、睾丸活检技术
  睾丸活检是一个只需局麻的门诊小手术,下面介绍几种手术方法:
1)开放活检术
切口选在任一侧睾丸的中线,切开皮肤和被膜,暴露白膜,用刀锋将白膜切开,轻轻挤压睾丸后用小直剪切下组织,标本放入Bouin氏液中而不能使用福而马林。在这个手术中,附睾较活动可仔细评估其形态特征,以排除机械原因。就目前的资料尚不能判断微创手术是否有更好结果。标准的睾丸活检方法应同时作涂片细胞血检查。
2)经皮睾丸活检术
有些作者喜欢用经皮睾丸活检作为诊断手段,因该方法比睾丸开放活检要简单方便。但这种方法获取的标本可能因太少而不够做组织学检查,同时还可能出现标本赝品、血肿和附睾的无意识损伤。
3)睾丸细针抽吸术
有些作者提倡在诊断性活检中使用睾丸细针抽吸术,而另一些作者认为该技术不象开放活检那样得到有效的病理诊断。
任何一种手术方法都应提供足够精子冷冻保存以备ICSI使用,如果这些精子尚活动,ICSI后的受精率或种植率将更高。

7、治疗
  TESE和ICSI于1993年开始使用于梗阻性无精症患者,不久发现该技术也能用于非梗阻性无精子症患者,如果在活检中找到精子,这些冷冻或新鲜的精子结合ICSI 技术可治疗这些不育夫妇。
   这些患者应作核型和Y微缺失检测,如有异常,应予适当的咨询。
616个TESE周期,373个用于ICSI周期(60.5%),平均受精率52.5%(38.6-69%),平均怀孕率29.2%(11.3-31%)。
TESE成功的预测  病因、年龄、血FSH、睾丸体积和病理组织类型均不可能预测是否有精子存在。

8TESE技术
  开放活检和细针抽吸是从睾丸获取精子的两种主要手术方法,细针抽吸术能获取更大范围不同部位的组织,而开放活检则能获取更多的组织和精子。
1)概述
TESE总是在两侧睾丸同时进行,在每侧睾丸的不同位置作2-3个白膜小切口,轻轻挤压后将组织切下,放入2毫升培养液的皿中送IVF试验室。
细针抽吸的装置是21G的蝶形穿刺针连接一个20毫升的注射器(负压吸引)。用食指和拇指固定睾丸,将蝶形穿刺针直接刺入睾丸的不同位置,从睾丸拔针前用文氏钳夹住蝶形穿刺针的微管,注入内装培养液的四孔培养皿的一孔中。每次穿刺都用新的蝶形穿刺针。
2)TESE后的生理结局
在非梗阻性无精子症中,多次睾丸穿刺可造成局部炎症、血肿及睾丸血供的损伤。在小睾丸中,是否存在间隙性血睾酮水平下降尚有争议。长期的结局目前尚不清楚。

9、冷冻睾丸精子行ICSI
  冷冻睾丸精子能成功行ICSI,大部分研究显示ICSI用冷冻精子与新鲜精子的结果无明显差别。冷冻后精子存活率似乎与病因、年龄和血FSH浓度无关。

10、克氏征患者的TESEICSI
  Palermo在6个非嵌合体克氏征患者行7次TESE,其中4次找到精子,受精率达68%,5个核型正常的孩子出生。还有其他类似报告。

11、用睾丸精子细胞行ICSI
  先前的研究显示用显微方法将圆形精子细胞核注射兔子或老鼠的卵子有正常受精和健康的后代诞生,Edwards首先提出用精子细胞作胞浆内注射治疗非梗阻性无精子症。报告显示用圆头精子细胞核注射胞浆后的受精率和怀孕率尚可接受。精液或睾丸活检中精子的完全缺失其临床结果很差。

12、结论
1)生精功能损伤一般伴有血FSH水平的升高,但血FSH水平的升高的患者可能存在正常的生精功能。
2)睾丸活检是睾丸组织病理定型和获取精子的最好方法。当精子获得时,应予冷冻保存以备ICSI周期使用。
3)在睾丸的不同位置取2-3组织标本能更好反应局灶性的生精功能,睾丸开放活检能获取更多的睾丸组织,而细针抽吸更容易在睾丸的不同部位获取组织。
4)非梗阻性无精子症的精子获取率达60%,但给这些患者以合适的遗传学咨询非常重要。在嵌合体或非嵌合体克氏征患者行ICSI时应作胚胎种植前遗传学诊断(PGD)。
5)在那些睾丸活检发现有精子的非梗阻性无精子症患者,用新鲜或冷冻睾丸精子作ICSI治疗是其唯一的治疗选择。
6)受精率和怀孕率可达30-50%。用精子细胞行ICSI的结局令人失望,该技术尚在实验阶段。

13、推荐方案
(1)诊断性睾丸活检只在睾丸体积正常、血FSH正常的无精子症患者中进行。
(2)在非梗阻性无精子症患者中,TESE获取的精子冷冻后可用于ICSI治疗。

 

梗阻性无精子症

1、定义:由于双侧精路梗阻导致精液或射精后的尿液中未见精子或生精细胞. 

2、分类 
1)睾丸内梗阻:  
  占梗阻性无精子症的15%,后天性因素多于先天性因素(引起睾丸网和睾丸输出管间的功能障碍),后天性因素如炎症性和外伤性梗阻,常伴有附睾和输精管的梗阻 

2)附睾梗阻: 
  附睾梗阻是梗阻性无精子症的最常见原因,在FSH低于正常值高限的2倍的无精子症中占30-67%。 

  先天性附睾梗阻常伴有先天性双侧输精管缺如(CBAVD),这些病例中82%至少有1个纤维囊性病基因点突变,这种病常伴有附睾远端部分缺如和精囊发育不良。另一些先天性原因很罕见(附睾收集管和睾丸输出管连接障碍,附睾部分发育不良或不发育) 

  先天性附睾梗阻还包括YOUNG氏综合征,梗阻的原因主要是近端的附睾管腔内纤维化所至。 

  获得性附睾梗阻主要来自急性附睾炎(淋菌)和亚临床型附睾炎(如衣原体)。急慢的外伤也可导致附睾损伤。 

  也可缘自外科手术梗阻,如附睾囊肿切除,附睾远端的手术操作。 

3)输精管梗阻 
  输精管梗阻最常见的原因是因节育而行输精管结扎术,约2-6%的患者要求输精管复通吻合术,输精管吻合术中发现5-10%因附睾管破裂导致附睾梗阻,常需行附睾输精管吻合术。 输精管梗阻也可发生于疝气修补术后。 

  CBAVD是最常见的先天性输精管因素,常为纤维囊性病的并发症。单侧输精管不发育或部分缺如常伴对侧精路异常者80%、肾发育不良20%。输精管远端梗阻主要因CBAVD或疝气修补手术时损伤。 

4)射精管梗阻: 
  射精管梗阻在梗阻性无精子症中占1-3%,主要原因有囊肿性和炎症性两种。囊性通常是先天性的(米勒管或尿道生殖窦囊肿、射精管囊肿),米勒管囊肿时射精管由于被囊肿压迫而向侧面移位,尿道生殖窦囊肿与一侧或双侧的射精管相通,先天性或获得性射精管完全梗阻常伴精液量少、果糖缺乏和PH酸性,精囊通常有胀大(前后径大于15毫米)。 

5)精道远端功能性梗阻 
  这可能是局部神经性因素所致,由于输精管平滑肌无力或射精管的高张力,这些异常与尿流动力异常相关。尽管在青少年糖尿病或多囊肾患者中观察到这些现象,但目前尚无病理依据,精子分析结果为无精子、弱精子、严重少弱精子。 

3、诊断措施 
1)精液分析 
  至少2次以上,间隔2-3个月,按WHO标准作精液检测。无精子症是指精液液化后标本在离心(600rpm,15M)后将小滴置400倍镜下仔细查找多个涂片没有发现精子。 

  精液量小于1.5毫升、PH酸性、果糖低者首先考虑射精管梗阻或CBAVD。当精液量少时,还应作射精后尿液检查,以排除逆行射精。精液涂片中找不到精子或非成熟生精细胞,考虑精道的近端或远端的完全性梗阻。 

2) 病史 
  病史问卷需采用不育男性调查建议,包括询问下列病史: 
  血精 
  射精后疼痛 
  既往或现在的尿道炎、前列腺炎 
  尿路梗阻或刺激症状 
  既往阴囊增大、疼痛、手术 
  既往腹股沟血肿、外伤 
  慢性肺部感染 

3) 体检
  梗阻性无精子症的体征:
A.    至少一个睾丸体积大于15毫升以上(伴有生精部分功能衰竭的梗阻性无精子症的睾丸体积较小)
B.    附睾大而硬
C.    附睾或输精管结节
D.    输精管缺如或部分闭锁
E.    尿道炎体征
F.    前列腺异常

4)性激素水平
  血FSH水平可能正常,但不能排除睾丸性无精子症(如生精阻滞),实际上有40%的原发性睾丸功能衰竭患者的血FSH水平正常,抑制素B似乎对正常生精功能有一定的预测价值。

5)超声检查
  阴囊超声对有些梗阻体征的发现有帮助(如睾丸网扩张、附睾囊肿、输精管缺如),同时能排除睾丸发育不良

  对精液量少或怀疑远端梗阻的患者必须经尿道B超检查,B超探头应用高频(7.5兆赫)双切面。精囊扩大(前后径大于15mm)或成圆形,精囊区域无回声提示射精管梗阻(特别当精液量为1.5ml时)。另外一些引起梗阻性无精子症的异常如米勒管囊肿、尿道生殖窦囊肿、射精管囊肿和钙化。经尿道B超下还可抽取精囊液体。

  侵袭性诊断如睾丸活检、阴囊探查、远端精道评估可用于怀疑有后天性因素造成精道梗阻的无精子症患者,但探查和复通手术同时进行仍为明智之举。

6)睾丸活检
  睾丸活检能排除睾丸功能衰竭,当外科复通手术不能进行或失败时可同时作TESE,获取精子冷冻以备下周期ICSI使用

7)远端精道评估
  评估远端精道时近端精道必须通畅。
  有一种技术是将0.5ml 10%的美蓝加上盐溶液注入输精管,如果溶液很容易注入,X光造影就没有必要。注入溶液用导尿管将其收回,并计数精子密度和活动力。
  可供选择的另一种方法将输精管近端在显微镜下(15倍)半切开,抽出腔内液体和生理盐水混合,置高倍镜下寻找精子,没有精子提示附睾梗阻(睾丸病理正常或轻度改变),如果有精子存在则提示远端梗阻。这些患者应予通输精管或美蓝注射,如注射很通畅则不必造影,如注射困难或不能注入,要怀疑输精管或射精管道梗阻,这两种情况时造影能明确梗阻的性质和位置,最后应将穿刺部位作显微缝合。

4、治疗
1)睾丸内梗阻
  因为这个水平的外科重建是不可能的,常用TESE或细针抽取睾丸精子,获取的精子应立即用于ICSI治疗或冷冻保存,TESE或细针抽吸几乎适合所有梗阻性无精子症。

2)附睾梗阻
  CBAVD常用显微外科附睾精子抽吸术(MESA)获取精子,获取的精子一般用于ICSI治疗。一般来说,一次MESA获得的精子足够用于多个ICSI周期。由获得性后天性附睾梗阻引起的无精子症可行显微外科端端或端侧附睾输精管吻合术。

  外科重建可以是单侧或双侧,一般来说,双侧重建的通畅率和怀孕率较高。在外科手术之前,检查附睾下游是否通畅是非常必要的,手术后的随访时间为3-18个月。同时在所有显微外科手术之前和对所有不能重建手术患者,应抽吸附睾精子冷冻保存用于ICSI治疗(重建失败后)。

  显微外科复通率在60-87%,累计怀孕率在10-43%。复通成功率受术前情况和术中发现有关,伴发睾丸病理异常,附睾小管液中未见精子、附睾广泛纤维化等患者的复通成功率较低。

  在附睾的不同解剖水平发现活的或是死的精子似乎与复通率无关,但附睾头部和体部可移动的附睾复通率和怀孕率明显下降。在自然周期中精子必须通过部分附睾成熟后才能与卵子结合受精。伴有B超精囊或前列腺异常者结果较差。

  从出生率来看,因输精管结扎引起的附睾梗阻优于附睾输精管吻合,成功率较高,比MESA作ICSI更经济。

3)近端输精管梗阻
  输精管切除后的近端梗阻需要显微外科输精管切除复通,输精管输精管吻合术只能用于少数患者,当术中的输精管液中未查到精子即可证实继发附睾梗阻的存在,特别当近端输精管液中有牙膏样“toothpaste”粘稠液出现时,应行输精管附睾吻合术。

4)远端输精管梗阻
  儿童时期行疝气或睾丸下降固定手术损伤导致双侧输精管大范围缺失一般是不可重建的。这些病例应在近端输精管抽取精子]或TESE、MESA用于ICSI治疗。大范围单侧输精管缺失伴同侧睾丸萎缩可考虑将其与对侧作输精管输精管吻合术或输精管附睾吻合术。
在过的十年中将储精囊固定在附睾或近端输精管作为一手术方法,但收效甚微,现在不提倡再使用该手术。

5)射精管梗阻
  射精管梗阻的治疗因病因而定,大范围的炎症梗阻、一侧或双侧的射精管于中轴线前列腺囊肿相通,应行经尿道射精管切除术(TURED),切除术可能会切除部分精埠,有些中轴线前列腺囊肿应予囊肿切开或去顶,TURS可能使这过程更安全。如果同时还是诊断过程,注射美蓝有利分辨出口。TURED的并发症包括由于膀胱颈部损伤引起的逆行射精,尿液返流至精囊、输精管(引起精子活动力下降、精液酸性PH、附睾炎)。选择TURED还是TESE、MESA、近端输精管精子抽吸、精囊精子抽吸或直接B超引导穿刺囊肿精子抽吸尚未定论。

5、结论
1)血内分泌和睾丸体积正常的无精子症或严重少精子症应考虑精道的梗阻
2)外科重建的结果取决于梗阻的原因和位置、外科医师的专业水平,常规的手术有输精管输精管吻合术、输精管附睾吻合术和TURED术。
3)    科取精术有MESA、TESE和睾丸细针穿刺精子抽吸术(TEFNA),这些方法获取的组织应予冷冻保存。

6、推荐方案
1)附睾性梗阻引起的无精子症作阴囊探查同时用MESA方法,获取精子作冷冻保存,并同时作显微外科精道重建。

2)轴线前列腺囊肿所致的射精管梗阻应行T经尿道射精管口切开术(TUEED)治疗。

 

精索静脉曲张
1、简介
  精索静脉曲张是一种常见的影响男科的疾病:伴同侧睾丸生长发育障碍、疼痛和不适的感觉、并可引起不育

2、分类
  下面是对临床有实践价值的精索静脉曲张的分类方法。
1)亚临床型:休息或Valsaval动作后没有摸到或看到精索静脉曲张,但多普勒检测到精索静脉血有返流。
2)1级:只有在Valsaval动作后触及精索静脉曲张,而其他时间不能扪及静脉。
3)2级:休息时能摸到,但看不到。
4)3级:休息时能摸到和看到。

3、诊断
  WHO对精索静脉曲张的诊断已有明确的定义,其诊断过程与分类,均需遵循已接受的标准。

  精索静脉曲张可由临床检查证实或由超声多谱勒发现,在那些进行逆行或顺行硬化、栓塞治疗的中心,诊断还可以由X-射线证实。

4、基础知识
1)精索静脉曲张作为一种生理性异常存在于2-22%成人男性,是不育男性的常见病,导致其中25%男性的精液异常,

2)2-10%的精索静脉曲张患者有疼痛、不适感,治疗后能减轻症状。目前尚缺乏该类结果的研究报道。但大多数泌尿外科医生接受这种“不适”作为一种确实的症状。

3)精索静脉曲张与男性生育力降低的确切关系尚不清楚,但WHO资料明确提示精索静脉曲张与异常精液、睾丸体积减少和雷氏细胞功能降低有关。

4)2个前瞻性随机性研究表明接受治疗的精曲青少年与不治疗者相比同侧和对侧睾丸体积增大;一组随访性研究显示有睾丸发育阻滞男孩的睾丸体积测量与精索静脉曲张发展基本一致,治疗后睾丸体积百分比增大。

5)一系列研究提示有内分泌改变的精曲患者治疗后可能效果较好

6)5个前瞻性随机性关于精索静脉曲张治疗的研究给出矛盾的结果,大部分认为治疗是有效的。一个涉及10个中心的随机性研究,对象为精曲II或III的患者,同时精液参数为中度少精症(5-20 X10),对这些患者进行立即治疗比1年后治疗者每周期怀孕率明显提高。但另有5个研究表明结果并无改善。

7)一个前瞻性随机性关于亚临床型精索静脉曲张治疗研究显示治疗后怀孕率并无改善。

8)WHO一组大样本不育研究显示双方都存在降低生育因素的夫妇要比普通人群中发病率要高,这也提示像精索静脉曲张一样的次要因素只有在女方也同时有生育力降低时才表现出来。

5、治疗
  有几种治疗方式可选择(见表6),干预的方法主要根据治疗医师的经验。虽然腹腔镜下精索静脉结扎术是可行的,但治疗费用较昂贵。

    表6:精索静脉曲张不同治疗方法的复发率和并发症
  治疗                 复发率/持续率                  并发症
顺行硬化疗法             9%             并发症0.3-2.2%,睾丸萎缩
                                           附睾炎,阴囊血肿,左侧红斑
逆行硬化疗法             9.8%         造影剂的副反应,侧腹痛,血管穿孔
                                              持续性血栓性静脉炎
逆行栓塞疗法           3.8-10%      血栓性静脉炎所致的疼痛,出血,血肿
                                     感染,静脉穿孔,阴囊水肿,放射线并发症
                                       造影剂的副反应,栓塞剂的移位和误置
                                          后腹膜血肿、纤维化、输尿管梗阻
开放手术
阴囊切口                                睾丸萎缩,动脉损伤伴有血流阻断
睾丸坏疽风险
   腹股沟切口              13.3%           遗漏睾丸静脉分支可能
   高位结扎                 29%            5-10%阴囊水肿发病率
   显微外科               0.8~4%        术后阴囊水肿、动脉损伤、阴囊血肿
   腹腔镜                  3-7%         睾丸动脉和淋巴管的损伤,肠管、血管
                    和神经,肺栓塞,腹膜炎,出血
                   右肩术后疼痛(气腹导致横膈紧张)
                     阴囊积气,创口感染

6、结论
  当前的资料支持以下的假说:精索静脉曲张会导致某些患者从青春期开始睾丸功能进行性损害,生育力降低,但是,只有在其配偶的生育力也下降的情况下,这种损害才会显现出来。

  尽管对青少年精索静脉曲张进行治疗可能有效,但有很明显的过度治疗风险,正在研究的资料将在这方面提供更详细的信息。

  随机研究和对照资料分析研究显示精索静脉结扎术没有明显提高怀孕率

7、重点推荐
  系列临床检查提示出现进行性睾丸功能衰竭的青少年精索静脉曲张应治疗

  没有证据显示对没有同侧睾丸萎缩和内分泌异常的青少年进行精索静脉曲张治疗有任何益处,这种情况一般不推荐治疗除非临床试验需要。

  临床随机资料分析研究表明成人精索静脉曲张结扎对生育没有改善,一般对不育患者不进行精索静脉结扎术,除非对该患者的一些不确定治疗好处进行充分讨论。

 

              性腺机能低下

1、简介
  男性性腺功能低下通常存在雄激素缺乏的症状.在有些低促性腺激素性腺功能低下的病例,引起的不育是可治疗的[1]。

    表7:男性性腺功能低下类型,改自Nieschlag et al 
   下丘脑-垂体源性性腺功能低下(继发性性腺功能低下)
   特发性促性腺激素性腺功能低下(包括Kallmann‘s综合症)
     青春期发育迟缓
     高泌乳素血症
     药物/代谢合成类固醇
   高促性腺激素性腺功能低下(=睾丸功能不足)
     无睾症
     先天性因素(睾丸发育不良)
     后天因素(睾丸外伤、扭转、肿瘤、外科手术)
     下降不良睾丸
     克氏征
     其他染色体改变
     生精细胞不发育
     完全性和局灶生精细胞不发育(SCOS)(先天或后天:隐睾、射线、细胞毒药物)
     生精阻滞
     炎症后(睾丸炎)
     外源性因素(药物、毒物、射线、热)
     系统性疾病(肝硬化、肾衰竭)
     睾丸肿瘤
     精索精脉曲张
     损伤精索血管的外科手术
     特发性
   靶器官雄激素抵抗
     睾丸女性化
     Reifenstein‘s综合症

2、低促性腺激素性腺功能低下
  原发性低促性腺激素性腺功能低下由下丘脑或垂体疾病引起。激素调节障碍容易检测[3]。内分泌缺乏导致生精功能缺乏,LH、FSH分泌减少导致睾酮分泌缺乏。

  该疾病的治疗可选择HCG,或根据睾丸体积的大小选用HCG加HMG治疗。

  如果低促性腺激素性腺功能低下是下丘脑源性,用GnRH脉冲泵治疗1年能有效刺激生精功能。一旦妻子怀孕,病人可改用睾酮替代。

  继发性低促性腺激素性腺功能低下可由药物、激素和类固醇合成代谢障碍等引起。

3、高促性腺激素性腺功能低下
  与高促性腺激素性腺功能低下相关的疾病在年轻人中主要是睾丸损伤和睾丸缺失(如双侧睾丸癌术后)。最近还认识到因IVF/ICSI获取精子而做过度的睾丸活检可能也引起性腺功能低下。克氏征男性伴有自发性性腺功能低下的风险随年龄的增加而增加。

  高促性腺激素性腺功能低下可能在老年人、勃起功能障碍的患者中自发出现,或发生在LHRH治疗后、前列腺癌外科去势术后。所有这些疾病对不育男性没有显著临床意义。性腺功能低下还可能与骨质疏松有关。

  高促性腺激素性腺功能低下的实验室诊断基于血清睾酮的下降和LH水平的增加。另外也建议做血泌乳素检测。

  补充睾酮只适用于睾酮水平一直低于正常水平(〈12nmol/L=300ug/dl〉的患者。临床上可注射、口服或经皮肤给睾酮制剂。最佳的方法是一次给药后血清睾酮的浓度能尽可能维持在生理浓度范围内。

4、结论
  一般建议原发性或继发性性腺功能低下患者接受睾酮替代疗法。

5、推荐方案
  低促性腺激素性腺功能低下的患者接受有效的药物治疗有达到怀孕的可能。

 

          隐 睾 

1、前言 
  隐睾在男性生殖器先天性异常中发病率最高,占出生婴儿的2-5%,在3个月后自发减少到1-2%。将近20%的未下降睾丸或触摸不到的睾丸可能位于腹腔内。 

  隐睾的病因是多因素的,内分泌调节异常或和多基因缺失可能是主要原因。一个睾丸的正常下降需要正常的下丘脑-垂体-性腺轴。尽管大多数患睾丸下降不良的男孩在出生后没有表现出内分泌异常,但在怀孕早期内分泌的失调可能影响性腺发育和正常睾丸下降。假如隐睾是睾丸发育不良产生的结果,可能在怀孕早期因环境或基因的影响导致性腺发育的紊乱。睾丸发育不良综合症还能导致睾丸下降不良、生育力降低和恶性肿瘤风险增加。 

2、隐睾发病率 
  高加索人种隐睾的发病率比非洲人、美国人高3倍,早产儿隐睾的发病率明显高于足月产儿。英国伦敦一个研究显示:在3000例新生儿中,体重大于2500克的男孩隐睾发生率为2.7%,而在体重小于2500克的早产男孩中隐睾的发生率为21%。3个月后,大部分患儿发生自发性睾丸下降,发病率分别减至0.9%和1.7%。 

3、睾丸的下降和下降不良 
  在经“腹腔下降”发育过程中,引带和生殖腹股沟韧带的发育起了重要作用。另外抗米勒氏激素也调节睾丸的经腹腔下降。在老鼠中引带的诱导依靠基因insl3,这个基因表达在雷氏细胞上,它的靶删除导致双侧隐睾伴有游走性睾丸和生殖管道。另外还有一些基因家族如HOX基因、GREAT基因对生殖器官的发育起重要作用,可能与睾丸下降不良有关。 

4、睾丸下降的激素控制 
  睾丸下降不良主要有两种激素因素影响:性腺功能低下和雄激素不敏感。另外,妊娠期过高的雌激素环境也可能导致男性生殖器异常的发病率增加。有些杀虫剂和化肥可作为激素调节剂有雌激素样作用(外雌激素)。有雌激素和抗雄激素作用的化学物通过间接或直接毒性影响可能引起尿道下裂、隐睾、精子密度减少、睾丸肿瘤机会增多(动物模型)]。 

5、下降不良睾丸的病理生理 
1)生殖细胞的退化 
  在出生的第一年下降不良睾丸内的生殖细胞退化已经很明显,其退化改变随睾丸位置的不同而不同]。在第二年生殖细胞的数目开始明显减少,大约有10~45%患者睾丸内的生殖细胞完全丧失。所以,对这些患者特别是双侧隐睾者应及早治疗以保护生精功能。外科手术治疗最有效,能直接将睾丸下降至阴囊位置;可考虑用激素如HCG或GnRH激动剂等治疗,特别对睾丸位于阴囊根部的患者。 

2)与不育的相关性 
  有隐睾史的男性其精液参数一般不正常,约有2-9%的不育患者有隐睾史。在3岁前行外科手术治疗患者其精液质量较好。但是,有单侧隐睾史男性子代的隐睾发生率(89.7%)与无隐睾史男性子代的隐睾发生率(93.7%)相似;同样,单侧隐睾者的手术年龄、术前睾丸位置和大小似乎对子代不产生影响。在双侧隐睾患者中少精子症占31%,无精子症占42%。在双侧隐睾患者中能做父亲者只占35%-53%。 

3)生殖细胞肿瘤 
  隐睾有发生睾丸肿瘤的风险,与睾丸微石症和睾丸原位癌有关。在约5~10%的睾丸癌患者中有隐睾史。生殖细胞肿瘤的风险比普通人群高出3.6~7.4倍,2~6%的隐睾患者将发生睾丸肿瘤。 

6、不下降睾丸的治疗 
1)激素治疗 
  根据对HCG、GnRH的作用和副作用的随机性、对照性的研究报道,其治疗成功率有较大差异。在所有的随机性研究中GnRH、HCG及安慰剂的相关指数分别为21%、19%、4%。根据Pyorala等1958年至1990年出版的33个研究资料分析表明,低位睾丸(阴囊前和阴囊根部)的治疗成功率最高,不能触及的睾丸很少能通过激素治疗而下降。 

  目前对阴囊根部的患者予每星期注射1次HCG,1-3岁的剂量为1500IU,4-6岁为3000IU,6-15岁为5000IU,治疗12-18个月。对双侧不能触及睾丸的患者需做HCG刺激试验,睾酮水平的上升证实睾丸的存在。抑制素B由睾丸内的支持细胞产生,是检测孩子睾丸功能的良好指标。目前激素治疗较安全,只有极少的副作用,早期副作用包括阴茎的发育、生殖区域疼痛、注射部位疼痛和心理改变。 

2)外科治疗 
  在不下降睾丸外科手术治疗的成功率为70-90%。当精索或血管太短而不能固定在阴囊位置时,可做阶段性的隐睾下降固定术(Fowler-Stephensou法)。手术方法有开放手术、腹腔镜和微创手术。 

  开放手术还可能发现性腺的缺失,在睾丸不能触及患者中占16-59%。不能触及的睾丸可能会畸变。对单侧隐睾者考虑发展为恶性肿瘤的风险应做睾丸切除。睾丸下降固定术后,血管损伤是最严重的并发症,可引起睾丸萎缩,约占1-2%。在不能触及睾丸而血管蒂足够到达阴囊的患者中术前睾丸萎缩的比例为12%,阶段性隐睾下降固定术后的睾丸萎缩率为40%。 

7、结论 
  隐睾为多因素所至,可能在怀孕早期由遗传和内分泌异常造成 

  隐睾通常与睾丸发育不良、高不育风险和生殖细胞肿瘤风险有关 

  早期外科干预可能阻止生殖细胞的丢失 

  有单侧隐睾史男性子代的隐睾发生率与无隐睾史男性子代的隐睾发生率相似 

  双侧隐睾患者中能做父亲的机会明显减少 

8、推荐方案 
  激素治疗对阴囊前和阴囊根部的隐睾较有效,不能触及的睾丸很少能通过激素治疗而下降。 
  3岁前进行隐睾治疗有利于保存生育潜力,特别对双侧隐睾者。

 

特发性男性不育

 

很多不育男性存在特发性少、弱、畸形精子症,占40-75%,对这些患者进行药物治疗尚需商讨。

 

1、经验治疗

 

被经验性使用的药物很多(表8),但这些经验方法几乎没什么科学依据[1],所有的治疗试验分析给予重新评估,只有随机性对照性的试验和以怀孕为结局的研究才有分析价值。在FSH和抑制素B正常的特发性少精子症患者用重组FSH可能提高生精功能,这将是一个有争议的选择。很有必要进行更多的研究。

 

8:特发性少、弱、畸形精子症的经验治疗

治疗方法                           EAU推荐

激素

GnRH                              矛盾结果

                                  无对照性试验

                                   不推荐

HCG/HMG                           无效

                                   不推荐

FSH                                无效

                                   需更多研究

雄激素                             无效

                                   不推荐

抗雌激素(克罗米芬、               可能有效

托莫西芬、十一酸睾酮               使用时注意副作用

非激素

激肽增强药                         疗效未证实

                                   只用于临床试验

溴隐停                             无效

                                   不推荐

抗氧化剂                           可能对部分患者有益

                                   只用于临床试验

乳腺细胞阻滞剂                       部分效果

                                   需进一步评估

                                   只用于临床试验

a阻滞剂                            无效

                                   不推荐

皮质类固醇                         无效

                                   具高水平抗精子抗体治疗的患者应进入

                                   辅助生殖技术

镁补充                             疗效未证实

                                   不推荐

2、推荐方案

 

男性不育的药物治疗只建议用于低促性腺激素性腺功能低下患者

 

药物治疗特发性男性不育通常无效

 

任何不育治疗方法的疗效评估须除去自发性怀孕的可能性

 

托莫西芬和十一酸睾酮似乎有选择提高一些特发性少精子症的自然怀孕率


                 

男性附属性腺感染

1、简介

男性泌尿生殖道感染被认为是男性不育可以纠治的病因之一。本文按照WHO指南将尿道炎、前列腺炎、睾丸炎和附睾炎都划为男性附属性腺感染。可是,目前还缺乏明确的资料证实这些疾病对精子质量有负面影响。

 

2、尿道炎

性接触感染的尿道炎病原体有多种,最常见的有衣原体、支原体和淋球菌。非感染性的尿道炎病因有过敏反应、外伤和各种操作刺激。尿道分泌物和排尿困难是急性尿道炎最主要的症状。

 

诊断主要靠尿道涂片和初始尿分析,若尿道涂片发现每高倍视野(1000倍)超过4个粒细胞,或3ml初始尿沉渣涂片检查每高倍视野(400倍)超过15个粒细胞即能确诊。尿道炎时,对患者生育力的检查是不准确的,因为前尿道内充满了炎性物质使得精液分析结果受到干扰。

 

由于来自尿道内炎性物质对精液的污染,使得尿道炎对精液质量和生育力的影响还不明确。

 

性传播微生物是否对精子功能有损害还有争论,但它可以引起尿道狭窄或后尿道精阜处病变导致梗阻,引起射精障碍,从而会损害男性生育力。

 

性传播疾病的治疗可按照美国亚特兰大疾病控制和预防中心制定的指南进行。大多数患者在诊断时病原体并不明确,治疗是凭经验性的。可先给予单剂量氟喹诺酮,然后给予2周的强力霉素,这些治疗对淋球菌和支原体/衣原体均有效。

 

3、前列腺炎

前列腺炎是50岁以下男性最常见的泌尿科疾病,以往将前列腺炎分为4大类:

-急性细菌性前列腺炎和前列腺脓肿;

-慢性细菌性前列腺炎;

-非细菌性前列腺炎;

-前列腺痛。

 

1)分类

为了更好地定义和理解前列腺炎,美国国家糖尿病、消化及肾病研究院(NIDDK)推出了一种新的前列腺炎分类方法(表9)。

 

             9  NIDDK新前列腺炎分类标准

类别(新)                          描述

І  急性细菌性前列腺炎       急性前列腺感染

Ⅱ 慢性细菌性前列腺炎       前列腺的反复感染

Ⅲ 慢性非细菌性前列腺炎    无感染证据的盆腔疼痛综合征

Ⅲ A 炎性                 精液、EPS、按摩后尿液有WBC

Ⅲ B 非炎性               精液、EPS、按摩后尿液无WBC

Ⅳ 无症状前列腺炎         无主观症状,因前列腺活检发现有炎症或在检查其它疾病时发现EPS或精液中有WBC

 

4、睾丸炎

  睾丸发炎时,曲细精管内外充满着白细胞及其分泌物,导致小管硬化。炎症会引起疼痛和肿胀。慢性的曲细精管炎症会导致精子生成损害,从而使得精子的数量和质量都会下降。

 

  一般认为睾丸炎可能是引起生精阻滞的重要原因之一,但它是可逆性的。睾丸炎会导致睾丸萎缩。

 

1)诊断

  患有附睾睾丸炎的患者通常会有单侧的阴囊疼痛,诊断主要依靠病史和触诊。超声检查会发现睾丸肿胀、增大,它的超声特征可以排除其它疾病。精液分析包括白细胞分析会提示持续的炎症反应,大多数患者,尤其是急性附睾睾丸炎患者,精子计数和精子前向运动力会暂时下降,梗阻性无精子症是较罕见的并发症。腮腺炎并发的睾丸炎可能会引起双侧睾丸萎缩,从而导致睾丸性的无精子症。但发生肉芽肿性睾丸炎时,会出现精子结合自身抗体。

 

2)治疗

  目前只针对急性细菌性附睾睾丸炎和特异性肉芽肿性睾丸炎制定了标准化的治疗方案(表10),有几种方案被认为可以改善炎症病变。遗憾的是目前还缺乏对皮质类固醇药物、非甾体止痛药如二氯芬酸、消炎痛和乙酰水杨酸等对男性生殖系统影响的评价。对于应用促性腺激素释放激素(GnRH)预防炎症对精子生成的损害还有待于进一步的临床实验证实。有报道证实,应用干扰素α-2b可以预防腮腺炎并发睾丸炎所导致的睾丸萎缩和无精子症。在治疗特发性的肉芽肿性睾丸炎,可以选择手术切除患侧睾丸。

 

10 附睾睾丸炎的治疗

状况                              治疗

急性细菌性附睾睾丸炎     

淋球菌性                   四环素类药物

沙眼衣原体                  四环素类药物

大肠杆菌                     氟喹诺酮

腮腺炎并发睾丸炎            干扰素α-2b

非特异性的慢性附睾睾丸炎    甾体和非甾体类止痛药

肉芽肿性(特发性)睾丸炎     切除患侧睾丸         

特异性的睾丸炎              根据相应疾病治疗

 

5、附睾炎

  附睾炎通常会引起单侧、起病急剧的疼痛和肿胀,在大多数病例会同时影响到睾丸,称为附睾睾丸炎。在性活动活跃的35岁以下年轻患者,引起附睾炎的最常见病菌为沙眼衣原体或淋球菌。通过性接触传播的附睾炎通常会伴有尿道炎。非性接触传播的附睾炎通常与尿路感染有关,这类附睾炎多发生在35岁以上患者,他们最近有过尿道器械操作或尿道手术,或者有尿道畸形。

 

1)诊断

在急性附睾炎,炎症和肿胀通常开始于附睾尾部,然后向附睾其它部位和睾丸扩散。虽然通过性接触传播的附睾炎都会有冶游史,但它距离发病有的可能长达数月。附睾炎的致病菌可以通过尿道涂片和中段尿的革兰氏染色检查确定,淋病患者的尿道涂片会发现细胞内革兰氏阴性双球菌。尿道涂片中只有白细胞通常是非淋球菌尿道炎的表现,这些患者中约三分之二可分离出衣原体。

 

  精液分析:精液分析包括白细胞分析可能会提示炎症的持续存在,大多数患者的精子数目和前向运动力会暂时下降,这可能与同侧并发的睾丸炎导致精子质量的损害有关。(表11)

 

             11 急性附睾炎对精液参数的影响

作者                            不良反应

                    密度    活力       形态        注释

Ludwig和Haselberger  +       +         +     22例患者中有19例为脓精症 

Berger等                       +

Weidner等            +        +        +      70例患者中有3例为无精症

Haidl                          +               慢性感染;巨噬细胞增多

Cooper等                                   附睾标志物降低:α-糖苷酶,左卡尼丁

 

双侧附睾炎处理不当会产生附睾管狭窄、精子数量减少、甚至无精子症,目前对于附睾炎所导致的无精子症有多少还不明确。

 

2)治疗

在培养结果出来之前就可以应用抗生素,附睾炎的治疗可以达到以下结果:

-感染微生物的清除;

-症状和体征的改善;

-预防扩散;

-减少不育或慢性疼痛等并发症。

明确或怀疑是由淋球菌或衣原体感染引起的附睾炎时,应建议其性伴侣检查和治疗。

 

6、结论

尿道炎和前列腺炎并不总是会导致生育力降低或不育,在大多数患者,一般的精液分析并不反映附属性腺感染和精子质量下降有明确的联系。另外,抗生素治疗通常只能消灭微生物,而对炎症改变并无帮助,也不能逆转功能缺陷和解剖异常。

 

7 推荐方案

――急性尿道炎的大多数患者在诊断时病因并不明确,这时可以根据经验用药,可先给予单剂量氟喹诺酮,然后给予2周的强力霉素。该治疗对淋球菌和支原体或衣原体均有效。

――只有抗生素治疗慢性细菌性前列腺炎被证实是有效的,它可以改善症状,消除微生物,降低泌尿生殖道的分泌物中的细胞和体液的炎性参数。

――虽然抗生素治疗男性附属性腺感染可以改善精子质量,但并不总是可以改善怀孕率。

――明确或怀疑是由淋球菌或衣原体感染引起的附睾炎时,应建议其性伴侣检查和治疗。

 


                                     内分泌紊乱

1、简介

  在大多数动物,生殖功能都受到内分泌系统的调控。环境中的化学品可以模拟或阻断体内激素作用,从而干扰内分泌系统的平衡。

 

  近年来,有关环境中干扰人类和野生动物内分泌系统的潜在物质越来越受到关注。目前最受重视的

是可以模拟雌激素、干扰人正常内分泌功能的物质。在野生动物,已经被证实环境中的污染物,尤其是干扰内分泌系统的混合物,对生殖有明显的损害。

 

  据推测,近年来男性生殖系统疾病如睾丸癌、隐睾、尿道下裂等发病率的增加可能与胎儿期过多地

暴露于雌激素有关。胎儿期暴露于雌激素或雌激素样的复合物可导致睾丸发育不全、易患隐睾、男性不育和睾丸肿瘤。对于环境中的雌激素是否会导致男性生殖能力还有争论。暴露于这些破坏内分泌系统化合物的主要途径就是饮食,尤其是牛奶和其他一些牛奶制品、鱼、肉、水果和蔬菜。问题的关键是这些破坏内分泌系统化合物是否已达到损害男性生殖系统的浓度。

 

近年来,有人提出精子质量差、隐睾、尿道下裂和睾丸癌都是一种被称为睾丸发育不良综合征(TDS)的症状群。TDS可能由遗传因素或环境因素或两者都有造成。尽管症状在出生后才表现,但病因可能在胎儿期已经形成。TDS可能影响支持细胞功能,进而损害生殖细胞分化,最终导致精子质量下降、原位癌和睾丸癌。1992年,Carlsen等在分析1938~1990年期间的精子质量后发现,精子密度和精液体积显著下降,而与之相伴随的是隐睾、尿道下裂和睾丸癌发病率显著上升。该研究促使了多位学者去分析各自收集的有关精子质量的数据,Auger 和Irvine等的研究亦证实了精子密度和活动精子总数下降。但也有研究认为在过去的20~50年人类精子的质量并无明显下降。多种因素可能会影响到精子分析结果(表12),也说明了为什么会有不同的研究结果。此外,报道提出的精子密度下降与男性生育力并没有明显下降不相符合。

 

          表12 可能影响精液分析结果的因素总结

精液分析的方法            缺乏精液收集的标准化

                      缺乏实验程序的标准化

混杂因素               季节对样本采集的影响

生活方式

职业

疾病

服药

压力

年龄

疾病倾向              体重增加导致的精索静脉曲张发病率升高

生活方式改变

环境变化

职业活动改变

一年之中精液的波动         季节对精液质量的影响

地理因素影响             种族

                     生育状况

研究群体的影响           到生殖诊所就诊患者构成的改变

                     生活地点的影响

 

人们暴露于环境中化合物的主要途径为饮食、空气和水的污染、家庭和工作环境的污染。然而,所有证实雌激素化合物对生殖功能有害的证据都是来自于野生动物的研究。

 

2、推荐方案

  将来的研究应聚焦于环境因素引起内分泌紊乱和睾丸发育不良综合征的机理。

 

射精障碍

 

1、定义

射精障碍并不常见,但它是男性不育的主要病因之一。它由多种不同的射精异常组成,可以是器质性的,也可以是功能性的。

 

2、分类和病因

 

1)不射精

不射精是指不管逆行还是顺行射精都完全缺乏,它是由于精液由精囊、前列腺和射精管进入尿道障碍所致。不射精症患者通常仍存在高潮感觉,少数情况下(例如不完全性脊髓损伤),高潮感觉可能会降低。真性不射精通常与中枢或外周神经系统功能障碍或应用药物有关(表13)。

 

           表13 不射精病因

神经性原因                  药物性原因

脊髓损伤                   抗高血压药物

马尾病变                   抗精神病药

腹膜后淋巴结切除术              抗抑郁药

主动脉髂动脉或蹄铁肾手术            酗酒

结肠直肠手术             

多发性硬化症             

帕金森氏病

自主神经病变(糖尿病)

 

2)性快

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