周艳、揭盛华 遗传代谢病的病种繁多，已发现一千余种，多数属常染色体隐性遗传。其中遗传代谢性肝病占较高比例，以黄疸、肝脏肿大、肝酶增高和低血糖为主要特征，包括胆红素代谢障碍、脂质代谢障碍、碳水化合物代谢障碍、氨基酸和蛋白质及酶代谢异常以及金属元素代谢障碍等。分子生物学诊断技术的进步促进了遗传代谢病诊治的研究，聚合酶链式反应技术（PCR）、变性梯度凝胶电泳（DGGE）、单链构象多态性分析（SSCP）、变性高效液相色谱（DHPLC）及基因克隆测序等检测法已逐步成为分子遗传病诊断的常规方法，使得先天性代谢缺陷病的诊断率明显提高。　　 胆红素代谢障碍　　体质性高胆红素血症（又称体质性黄疸）是由常染色体显性或隐性遗传变异引起某些酶代谢缺陷所致的胆红素代谢异常，多属先天性高胆红素血症。其中，以非结合胆红素增高为特征的有Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征与Lucey-driscoll综合征；以结合性胆红素增高为特征的有Dubin-johnson综合征及Rotor综合征等。　　 Gilbert综合征　　(Gilbert Syndrome，GS)　　Gilbert综合征由Gilbert和Lereboullet最早于1901年报道，表现为肝脏无器质性病变的非溶血性、间歇性非结合性高胆红素血症。非结合胆红素水平的增高常在正常上限值的5倍以内，这是区别于Crigler-Najjar综合征的一个重要指标。饥饿、手术、发热、感染、劳累、饮酒或合并其他疾病可加重或诱发该病。以18~30岁发病较多见，男女之比约为 4∶1，发病率大约为2%~6%左右。　　GS是由于在染色体2q37位点的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因（UGT1A1）缺陷使葡萄糖醛酸转移酶（UGT）表达水平或活性明显降低所致，该基因多态性是GS的分子遗传学基础。目前已发现UGT1A1基因表达缺陷有3种形式：　　①编码区单碱基突变（错义突变）型。位于5对外显子区域，包括G71R、G493R、P364L、P229Q、F83L、R367G及Y486D，以核苷酸211位G→A点突变（G71R）最为频繁，常见于亚洲人。　　②启动子TATA盒TA插入型。表现为二核苷酸（TA）插入到UGT1A1基因启动子上游约25~35个bp处的TATA盒中，使正常野生型A（TA）6TAA突变为A（TA）7TAA，部分患者表现为（TA）5或（TA）8等多态性，以西方白人常见。　　③gtPBREM T-3279G突变型。gtPBREM约位于TATA上游3 kb区域-3483/-3194。沈健等报道了我国首例gtPBREM区存在T-3279G突变合并A（TA）7TAA患者，此突变与基因转录活性下降导致的胆红素水平升高显著相关。另外，还有研究发现UGT1A1基因-3279位点与TATA盒间存在高度连锁不平衡，两者合并可使UGT1A1转录活性降至30%或更低。约5%突变纯合子GS患者可表现为Ⅱ型Crigler-Najjar综合征，两者之间在胆红素水平和基因突变位点均存在交叉，共同的突变位点为Y486D。GS的诊断可采用UGT1A多克隆抗体的肝组织免疫组织化学检查，测定肝内UGT的活性程度，或通过分子生物学技术检测相关的UGT1A基因启动子区TATAA序列的遗传学多态性。　　 Crigler-Najjar综合征　　(Crigler-Najjar Syndrome，CNS)　　Crigler-Najjar综合征是一种少见的先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏所致的遗传性高胆红素血症，发生于新生儿和婴幼儿。根据UGT缺乏的程度，分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型CNS罕见，由Crigler-Najjar于1952年首先报道，是致CNS基因的纯合子，常染色体隐性遗传，父母多为近亲婚配。Ⅱ型CNS少见，但较Ⅰ型多见，是致CNS基因杂合子，由Arias于1962年发现，故又称Arias综合征。一般认为Ⅱ型CNS系常染色体显性遗传，伴不完全外显，父母罕有近亲婚配。　　CNS是由于UGT1A1基因在编码区发生突变所致，其中指导合成该基因的UGT活性完全（Ⅰ型）或部分丧失（Ⅱ型）。基因突变可发生在UGT1A1基因5个外显子中的任意一个，可引起翻译提前终止或移码突变，导致氨基酸序列改变或缺失，酶活性丧失。目前报道的UGT1A1外显子突变已有七十余种。与Ⅰ型CNS有关的基因突变包括C1070G、T877A、G377V、Q357R、S375F、G308E、A291V、H39D及Q239fsX256等。国内外已发现近二十个UGT1A1基因突变位点与Ⅱ型CNS有关，包括Y486D、P229G、Q331R、V225G、P387S、G395V、W354R、R336Q、R336L、R336W、N279Y及W461R等。不同人种、种族以及不同家系的CNS存在不同的UGT1A1基因突变位点。最近，在一例Ⅱ型CNS孕妇中报道了2个新突变基因：IVS1+5和C1175T。除了外显子变异导致酶活性丧失之外，内含子及剪切位点的基因发生变异也可以导致移码突变，引起酶活性丧失。 肝活检法测定残留胆红素葡萄糖醛酸活性或胆汁成分分析法诊断CNS是可靠的，但都属侵袭性检查，目前基因检测法已逐步普及。 Lucey-Driscoll综合征 (Lucey-Driscoll Syndrome，L-D综合征) L-D综合征又称暂时性新生儿家族性高胆红素血症，是一种罕见的先天性非溶血性黄疸，婴儿多在出生后48 h内出现黄疸，血中非结合胆红素可达340 μmol/L以上。目前认为发病机制与患儿母亲在妊娠末3个月时血浆中出现抑制葡萄糖醛酸转移酶的物质有关——可能是一种孕酮类甾体物质（促孕性激素），引起肝细胞摄取和结合胆红素障碍，其具体的发病机制尚未完全明确。本病凶险，部分患儿可在短期内死于核黄疸。不过，黄疸只是暂时的，采用输血换血疗法及光疗后，血清胆红素常在1月内恢复正常。与Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征一样，L-D综合征也是由UGT1A1基因缺陷所致。