【前沿资讯1105】Science:熬夜变傻有科学依据!
2019年11月04日 【健康号】 微医科普君     阅读 9873

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每周二最新资讯(2019-10-29

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面对疾病,知识是最强大的力量!

 

1【癌症】这4项技术 将改变癌症未来治疗

癌症治疗无疑是21世纪的一大挑战。在过去的二十年里,我们对癌症的认识有了很大的提升。仅依靠单一方法无法治愈癌症这件事,似乎越来越明显。

近年来,肿瘤免疫学领域出现了大量旨在帮助免疫系统识别和攻击肿瘤的新技术。这些技术可以大大改变癌症治疗的方式,使我们离 “治愈”癌症更近一步。

个性化癌症疫苗

癌症是由将健康细胞转化为肿瘤细胞的基因突变引起的。这些突变常常是癌症新疗法关注的重点,然而,它们在每个单独的肿瘤中差异很大。

德国肿瘤免疫学公司BioNTechCBOCCO Sean Marett说:“突变是随机的。如果对比两个病人的肿瘤,你很难找到相同的肿瘤。” BioNTech正在开发针对每个单独肿瘤的治疗性疫苗。Marett说:“每个病人都会得到专门为他们量身定做的产品。”

BioNTech为每个患者的独特肿瘤生产单独的癌症疫苗(图片来源:BioNTech官网)

通过比较肿瘤和健康细胞的DNA序列,该公司可以识别出多种癌症突变,并选择那些更容易引起免疫系统强烈反应的突变,再通过mRNA(能指导细胞产生特定蛋白质)提供疫苗。在疫苗作用下,癌抗原能激发免疫系统抵抗肿瘤。

与基因编辑不同的是,疫苗并不直接编辑人类DNA,而是提供信息,具有较好的安全性。另一个优势是,mRNA的生产比其他癌症治疗新技术(如细胞治疗)更便宜。

早期临床试验结果显示了BioNTech的个性化疫苗的前景,目前他们正与美国生物技术公司Genentech合作开发这种疫苗。Marett预计,这项技术可能在21世纪20年代初投入市场。

此外,Marett补充道:“这些个性化的疫苗对于某些经常携带大量突变的癌症(如肺癌和肠癌)可能特别有用。对于突变负荷较低的癌症(如卵巢癌或前列腺癌),其他技术,如CAR-T疗法,可能更适合患者。”

细胞疗法

2017年,癌症细胞疗法首次获批。这项技术被称为CAR-T细胞治疗,包括从病人身上提取免疫T细胞,并通过基因工程对这些细胞进行编辑以使它们能靶向特定的癌症抗原。

图片来源:Debbie Maizels / Springer Nature. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0564-6

比利时CAR-T开发公司Celyad董事会执行董事Christian Homsy说:“CAR-T正在通过创造针对癌细胞的靶向治疗来改变癌症的治疗模式。我们的目标是开发精确的靶向治疗方法,在保留健康组织的同时根除疾病,并以此改善患者的生活。”

目前为止,这项技术只适用于治疗某些罕见的血癌。一些“玩家”正在开发新一代的CAR-T疗法,可以针对更广泛的癌症。

作为这些“玩家”中的一员,Celyad利用T细胞携带一种从自然杀伤(NK)细胞中借来的分子,开发了能够瞄准80%癌细胞的新疗法。这种疗法可能不仅对血癌有效,而且对实体肿瘤也有效,这对细胞疗法来说是一个突破。

Homsy表示:“CelyadCAR-T方法利用了癌症细胞和健康细胞之间的分子差异,精确定位于导致疾病的细胞。这些靶向治疗方法有望诞生具有更高疗效和治愈率的更为耐受的疗法,尤其是对治疗方案有限的患者。”

CAR-T临床试验在复发并用尽其他治疗方案的患者身上的确显示了令人印象深刻的疗效。然而,这项技术也显示出一些导致病人死亡的严重副作用。

Marett表示:“有了CAR-T的效力,你要绝对确保的是目标抗原不会在正常组织上表达,否则正常器官也会遭殃,这可能严重伤害甚至杀死病人。”

这项技术的另一个问题是它的6位数价格。费用高昂的部分原因是治疗必须使用每个病人自己的细胞单独进行生产。一些公司正在开发简化生产流程的“现成”版本的CAR-T疗法(T细胞来源于捐赠者,而不是患者自己)。Celyad和法国生物技术公司Cellectis是首次使用这些“现成”细胞进行临床试验的公司。

这些新一代改良的CAR-T细胞治疗是有希望的。不过,它们仍处于临床试验的早期阶段,离上市还有一段路要走。

基因编辑

CRISPR/Cas9改变了基因编辑领域,使DNA序列的高精度修改变得更加简单和快速。这项技术最早的医学应用之一可能是在癌症上。

图片来源:CRISPR Therapeutics 官网

中国的科学家们正在研究使用CRISPR基因编辑技术从免疫T细胞中敲除一种编码PD-1蛋白(被肿瘤细胞用来逃避免疫攻击)的基因。另一项采用类似方法的实验目前正在美国进行。

此外,CRISPR技术也可以用于改善CAR-T疗法。

瑞士生物制药公司CRISPR Therapeutics的首席执行官Sam Kulkarni说:“使用CRISPR/Cas9进行基因编辑的精确性和效率使我们能够快速创造出新的CAR-T细胞疗法,新产品与当前的CAR-T产品相比具有明显的优势。”

他相信CRISPR/Cas9在创造来源于捐赠者的“现成”CAR-T细胞治疗方面是有潜力的。“我们对供体T细胞做了两次编辑。第一次编辑改变了健康供体T细胞的遗传学,因此它们被编程为只攻击癌细胞,而不是不加选择地攻击病人所有细胞(包括健康细胞)。第二次编辑使供体T细胞被掩护起来,这样它们在患者体内不会被作为异物清除,从而可以提供更持久的作用。” Kulkarni解释道。

使用CRISPR/Cas9基因编辑的异基因CAR-T疗法有可能改变癌症治疗的方式。这是一种可规模化生产的方法,与传统的自体CAR-T治疗相比,它能以更快的速度和更高的效率为患者提供及时挽救生命的治疗。

不过,这项技术仍处于早期阶段,且目前关于CRISPR在人体使用的整体效果尚未完全了解。但如果这些问题得到成功解决,该技术用于癌症治疗的潜力是很大的。

微生物疗法

在过去的十年里,研究人员发现,人类微生物群(生活在我们体内的微生物集合)在我们健康的许多方面发挥着重要作用,包括癌症。

“微生物组分在抑制炎症性疾病中过度活跃的免疫系统和增强癌症中被抑制的免疫系统方面都发挥了作用,”法国生物制药公司EnteromeCSO Christophe Bonny解释说:“我们的新疗法是基于对免疫系统和肠道微生物之间相互作用的认识。我们知道肿瘤细胞通常逃避免疫系统检测,而微生物群中有一些肽能模拟肿瘤表面抗原,这可以用来让免疫系统再次‘看’到肿瘤。”

Enterome已经基于这些肿瘤模拟分子研制出了一种癌症疫苗,其目的是重新激活免疫系统,使肿瘤对其他形式的癌症治疗是“可见”的。已有的证据显示,这种疫苗可诱导对抗肿瘤的强烈免疫反应。

值得注意的是,Enterome的目标是将这项技术与免疫检查点抑制剂结合起来。他们已经证明,两项技术联合使用具有协同作用。

走向光明的未来

多方面的进展正日益使癌症成为一种更易控制的疾病。有了更多的选择,病人将能够得到针对他们需要的治疗。“今天的一切都变得越来越个性化,”Marett说:“在癌症治疗的进程中,随着测序成本的不断下降,有关肿瘤的基因组信息变得越来越易得。可以预期的是,未来我们将根据患者的基因组特征进行更精确的治疗。”

他认为,这将对药物制造商在癌症方向的运营方式产生深刻的影响。他们不再生产现成的药片而是为患者提供特定的治疗。随着治疗作为服务而不是产品提供,药物制造商和患者之间的关系将发生变化,变得更加密切。

这些抗癌的新技术大多还需要在临床试验中证明其价值,即使是在最好的情况下,等到它们可用也需要几年的时间。然而,值得肯定的是,我们正朝着癌症治疗个性化和战胜疾病的机会比以往任何时候都高的方向前进。

 

 

 

 

2【科学】《科学》:麻疹感染让免疫系统“失忆”

麻疹(measles)是一种传染性极强的病毒性疾病,在1963年引入麻疹疫苗之前,麻疹流行病大约每2-3年发生一次,全球每年因麻疹死亡人数高达260万。而且,虽然受过感染的患者能够痊愈并且对麻疹病毒一生产生抗性,但是他们的平均死亡率仍然要超过没有受到过麻疹病毒感染的人群,这是什么原因呢?

图片来源:123RF

日前在《科学》杂志和Science Immunology上发表的两篇科学论文找到了解释这一现象的原因。原来麻疹病毒能够攻击人体的免疫系统,让免疫系统中对病原体具有特异性的抗体库(antibody repertoire)大幅度减少。这让免疫系统对其它病原体的抵抗能力大幅度降低。这两项研究不但揭示了麻疹对适应症免疫反应的影响,而且再次强调了接受麻疹疫苗的重要性。

在《科学》发布的研究中,哈佛大学医学院(Harvard Medical School)研究人员率领的国际研究团队使用一种名为VirScan的技术,对受到麻疹感染之前和之后的儿童血液中的抗体库进行了分析。我们的免疫系统在接触过特定病原体之后,能够产生针对这些病原体的抗体。这些抗体会持续在体内存留,因此当同样的病原体再次入侵的时候,它们能够迅速作出反应,保护机体不受感染。这种技术能够分辨出儿童抗体库中不同种类的抗体类型,从而检测抗体库的多样性。

研究结果表明,在受到麻疹感染之后,儿童体内的抗体库会丢失11-73%!这意味着这些儿童对以前病原体入侵的免疫“记忆”丢失了。当病原体再次入侵时,免疫系统不会立刻作出反应,从而提高了这些儿童对其它病原体的敏感性。

而在Science Immunology上发表的研究中,研究人员对儿童的B细胞进行了研究。人体中的B细胞是在免疫反应中生成针对病原体的抗体的免疫细胞。在经过病原体感染之后,一部分B细胞会变成记忆B细胞(memory B cells),这些B细胞保留着生成特异性抗体的功能,可以防范病原体的下一次入侵。然而在受到麻疹病毒感染的患者中,记忆B细胞的数目也大幅度减少。

这两项研究都表明,麻疹感染可以削弱适应性免疫反应系统,即使患者麻疹症状痊愈,身体的免疫系统仍然将长期处于免疫抑制状态,并且丧失了对其它原本已经免疫的病原体的防护能力。

近年来,由于对疫苗的种种不信任和误解,在某些国家中原本绝迹的流行病又重新出现,麻疹就是其中一种发病率再度升高的传染病。这项研究除了揭示了麻疹病毒对免疫系统的影响以外,再次强调了接种麻疹疫苗的重要性。因为接种麻疹疫苗不但能够防止麻疹的感染,也间接提高了人们对其它病原体的免疫能力。

 

 

 

 

 

3【科学】Science:熬夜变傻有科学依据!

 经常熬夜大脑反应会变得迟钝,而充足的睡眠则会让人保持聪明的大脑。那些满嘴“生前何必久睡?死后注定长眠!”的言论这次真的可以靠边站了!这一次科学家们拍摄下了睡眠期间大脑的自动清洗视频。

近日,波士顿大学的科学家们在国际顶级期刊《Science》杂志上发表最新的研究,结果表明:只有在睡眠状态下,大脑才会开启“自动清洗”模式,扫除白天大脑中积累的记忆障碍蛋白。

DOI: 10.1126/science.aax5440

波士顿大学生物工程学助理教授Laura Lewis博士所在的研究团队对132333岁之间的受试者进行研究,受试者戴上脑电图帽躺在BMI仪器内睡觉。脑电图会清楚得显示,受试者是处在哪个睡眠状态,并且MRI会测量血氧水平。

研究发现大脑在睡眠期间,神经元活动变得不那么激烈,血液会周期性地从脑部流出,一种称为脑脊液(Cerebro-Spinal FluidCSF)的水状液体随之流入有节奏地冲洗大脑。脑脊液对于大脑而言是一种“清洗剂”。早在2013年就有研究表明,脑脊液有助于β淀粉样蛋白的清除。这意味着这一研究结果或将对阿尔茨海默病提出新的见解。

这一清洁工作只能在睡眠阶段进行,因为清醒状态下,血液充斥了大脑,脑脊液根本就没办法进入大脑。该研究主要关注的是轻度睡眠和深度睡眠阶段,也就是非快速眼动(REM)阶段,这两个阶段是大脑保持记忆非常重要的阶段。此时所有的神经元都会变得安静,因此这时大脑不需要太多的氧气,这意味着流进大脑的血液会更少。脑脊液会随之流入大脑进行清洗。

随着年龄的增长,人们的大脑通常会产生较少的慢波。这可能会影响大脑的血流并减少睡眠期间脑脊液的波动,从而导致有毒蛋白质的积累和记忆能力的下降。尽管研究人员倾向于分别评估这些过程,但现在看来它们之间有着密切的联系。为了进一步探讨衰老如何影响睡眠的血液流动和大脑中的脑脊液活动,Lewis和她的团队计划招募老年人参加下一次研究。

这一研究提醒我们,睡眠很重要,熬夜降智商。随着年龄的增长,熬夜所要付出的代价太大了,白天大脑代谢的有害物质如果不能及时清除,自闭症、阿尔茨海默症可能会在你年老时找上门。

 

4【癌症】刷新认知!这些常见病毒原来能帮我们抑制癌症?

说到病毒,很多人的第一印象是对人体健康有百害而无一利。随着宫颈癌疫苗的普及,越来越多的人开始了解,病毒感染还会引起可怕的癌症。除了宫颈癌疫苗针对的人乳头状瘤病毒(HPV)外,还有一些常见病毒也是潜在的致癌因子,比如乙型肝炎病毒(HBV)。

不过,生活在我们皮肤上的一类常见病毒,似乎对人类健康产生的不是害处,而是好处!根据顶尖学术期刊《自然》最近发表的一篇论文,麻省总医院(Massachusetts General Hospital)肿瘤免疫中心的科学家们发现,一些“低风险”HPV似乎在间接保护我们免受皮肤癌的侵害。

研究作者介绍,“这是首次在实验模型和人体中都有证据表明,常见病毒可能有健康益处,并且这种益处与癌症防护有关。”

首先要说明的是,这些低危型HPV与宫颈癌疫苗针对的HPV有区别。迄今为止,已知的HPV类型超过170种,涉及不同的临床表现。其中,只有12种左右被列为高危型,比如HPV1618611,它们与多种生殖器癌症有关,还有一些与头颈癌、口腔癌有关。现有的疫苗可以帮我们防护这些恶性肿瘤。

此外,还有很多其他类型的HPV,比如Shawn Demehri博士与同事们研究的那些,是人体内部和表面常见的共生病毒,被认为引起严重疾病的风险比较低。这些低危型HPV,在皮肤上最常见的表现是寻常疣、跖疣和扁平疣。有数据估计,每3个学龄儿童中就有1人感染皮肤型HPV,可见感染非常普遍。

过去的一些研究提示,人群中广泛存在的β亚型HPV感染或许和一些恶性皮肤癌的风险有关联。在免疫抑制的患者中,皮肤鳞状细胞癌的风险上升了100倍。自然有人猜测,是不是常年潜伏在人体的病毒在人体免疫力较低的时候就成了致癌因子呢?

这正是此次研究想要回答的问题。虽然已有多项研究试图证明HPV感染与鳞状细胞癌之间的联系,但没有一项能证明HPV真的驱动了这些常见皮肤癌的发展,研究作者说。

而他们得到的实验结果恰恰和过去的猜想相反。利用小鼠模型进行的实验表明,免疫系统完整、对HPV能产生天然免疫的小鼠,以及那些因输注T细胞而获得免疫的小鼠,都能够在暴露于紫外线辐射或是已知会导致皮肤癌的化学物质时,抵抗皮肤癌。这是因为,HPV的肽类分子可以诱导T细胞产生免疫应答。而被激活的T细胞可以有效攻击早期皮肤癌细胞。

除了动物实验,研究者还检测了人类的皮肤癌样本,分析已知的25种低风险HPV的存在及其活性,发现皮肤癌细胞中的病毒活性和病毒载量显著低于相邻的正常皮肤,“表明对病毒阳性的恶性细胞有很强的免疫选择性”。

对于免疫系统受抑制的患者,之所以皮肤癌的风险大大增加,研究人员解释,是因为免疫力的丧失,而不是HPV的致癌作用。

基于这些发现,研究者提出:“以针对共生HPVT细胞为基础开发疫苗,或许可以提供一种创新方法,增强皮肤的抗病毒免疫力,有助于高危人群预防疣和皮肤癌。”

论文最后,研究人员指出,在使用免疫检查点抑制剂对抗皮肤鳞状细胞癌时,增强针对HPV免疫的天然免疫或许可以进一步提高免疫疗法的有效性。也许在将来,借助共生病毒赋予的力量,我们能更有效地预防和治疗皮肤癌。

 

5、【科学】打破教科书理论:父母给你的染色体数量 可能根本不一样

图片来源:冷泉港实验室

按照减数分裂和受精过程,新生胎儿的染色体应该一半来自父亲,另一半来自母亲。如果这一规则出现差错,就可能导致某些遗传疾病。但最近发表在《美国人类遗传学杂志》的研究从基因大数据的分析结果中意外发现,许多健康人群染色体的亲本来源组成也不是1:1的。

意外的染色体组成

早在Natalie Nakles出生前,甚至是来自她母亲的卵子成熟之前,奇怪的事情就发生了。那颗卵子本应只携带一条16号染色体,结果最后却多出了一条。而随后的一系列细胞过程,让Nakles的受精卵发育时移除了来自精子的16号染色体。因此,现今24岁的Nakles并不像大多数人一样从父母身上各继承了一组染色体,她的两条16号染色体全部来自母亲。

这种现象被称为“单亲二体性”(uniparental disomy),即23对染色体中某一对的两条染色体都来自父亲或母亲一方。在文献中,单亲二体性与自然流产有着密切关系。即便胎儿存活,它也有可能患有骨骼异常、癫痫、智力障碍和儿童癌症等疾病。Nakles就患有阿斯伯格综合征,这是一种自闭症谱系疾病,但不会有自闭症患者的语言和智力障碍。除此之外她很健康,没有什么严重的健康问题。她是将唾液样本送到23andMe公司进行DNA检测后才发现自己有单亲二体的问题。

如今,一项研究对大约483万人的DNA进行了检测,其中440万来自23andMe基因检测公司,43万来自英国生物样本库。结果显示,许多像Nakles这样的健康人身上都存在单亲二体性。该研究共找到了675个单亲二体的样本,且没有发现其与任何有害特征存在显著相关。这表明,单亲二体性现象比过去文献中的结果更普遍,且危害性更低。

英属哥伦比亚大学的遗传学家Wendy Robinson没有参与这一研究,但她对研究结果感到十分兴奋。她之前就怀疑健康人群中单亲二体性的发生率比文献中报道的要高,但一直没有DNA样本数据支持。因为直到最近,自愿进行DNA检测的健康人士才多了起来。一般来说,医生可能是发现某些病人患了罕见疾病,才让他们进行DNA检测,结果就发现了单亲二体性,然后发表了相关文章。这就像是只在路灯下面寻找花盆,就得出结论所有花盆都在路灯下面一样。

图片来源:pixabay

但是,23andMe公司和英国生物样本库的检测对象更多是身体健康的人,结果表明即使是健康人群也可能带有看似严重的遗传异常。Robinson认为这种异常其实是一种正常现象。现有的科学研究本质上就是把所有可能导致有害结果的因素列举出来,因此人们误以为遗传异常只会发生在有严重疾病的人身上。而产前检查有时会发现并列出单亲二体,这一结果会让准父母感到十分焦虑。不过,这项新研究能在一定程度上打消他们的焦虑。“你有单亲二体性,并不代表你的孩子一定会出问题。”

错误的开始

减数分裂是形成卵子和精子的过程,而单亲二体性则是这一过程出错所导致的结果。科学家们也提出了各种不同的机制假说,但最常见的情况可能是这样的:减数分裂的错误导致卵子或精子获得了两条相同编号的染色体,因此胚胎最终得到了三条同源染色体。这些胚胎有时会自然流产,但有时却可以进行“三染色体自救”,即某些细胞会丢失额外的第三条染色体,并最终战胜非正常细胞。如此一来,胎儿最终能够得到正确数量的染色体,但由于丢掉的那条染色体是随机的,因此胎儿的染色体组不一定刚好一半来自父亲、一半来自母亲。

尽管这不是精子与卵子结合的标准过程,但结果最终还是诞生了健康的婴儿。波士顿儿童医院的博士后、23andMe公司曾经的实习生Priyanka Nakka 也参与了这项研究,他说:“这一现象与我们在学校学到的生物学定律不一样。”不过,科学家早已提出了相关理论,后来也确实发现了其他非正常受孕、但仍能诞下健康后代的方式,例如半同卵双胞胎,即一个卵子同时被两个精子受精,就会混合出三组染色体,1组来自母亲,2组来自父亲。

发生在哪一条染色体很关键

如果单亲二体性确实造成了健康问题,原因主要有以下两种。第一种,一个孩子可能从父母一方继承了两条相同的、带有罕见隐性突变的染色体。第二种,某些基因的表达与否取决于它们来源于父母哪一方,这种现象称为“基因印迹”。这意味着,从父母一方继承两条相同的染色体会导致各种健康问题。

例如,如果两条15号染色体都来自母亲,就会导致普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome),根据相关病症也被称做低肌张力-低智力-性腺发育低下-肥胖综合征;而如果15号染色体都来自父亲,则会导致天使人综合征(Angelman syndrome),患儿会产生发育迟缓,智力残疾,严重的言语障碍以及运动和平衡问题。它们都是具有明显症状的特殊遗传疾病。

基因印记并非在所有染色体上均匀分布,因此某些染色体的单亲二体会比另一些导致更严重的后果。Nakka和她的合作者们发现,目前大多数文献中单亲二体性相关疾病的报道主要集中在67111415号染色体上。但是在23andMe公司和英国生物样本库中,健康人群的单亲二体性更多是与14162122X染色体有关。

随着DNA检测技术的普及,越来越多的人选择在家进行DNA检测,从而发现了自己可能具有单亲二体性。著名的遗传谱系学家CeCe Moore表示,已经有不少人发现自己的DNA检测结果存在异常,并向她进行了咨询。23andMe公司没有在检测结果中标注单亲二体性,事实上他们也不打算这么做。但是只要用户仔细分析结果,就能推断出单亲二体的存在。

和母亲一起进行23andMe公司的DNA检测后,Nakles才发现了自己身上存在单亲二体。她注意到,她与母亲的16号染色体的重合度比正常情况要高得多。她让父亲也接受了检测,并确认了她与父亲没有共享16号染色体的任何片段。Nakles是一名医学生,她很快就搞清了这件事是怎么在细胞中发生的。当我们交谈时,她向我解释了减数分裂过程中一开始出现的错误,以及用于“修复”它的三染色体自救。她发现自己曾经很可能根本无法出生,但现在却活得好好的,不禁对这一切惊叹不已。

 

 

 

 

 

 

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