重要肺高血压亚类

一、先天性心脏病相关PAH

1．流行病学：

先天性心脏病相关PAH是PAH的一个重要亚类，目前缺乏可靠的流行病学数据。欧洲一项注册登记研究提示，成年先天性心脏病患者中PAH患病率为5%~10% [126]。我国由于医疗水平所限，相当多的先天性心脏病未能及时诊断和治疗，部分患者甚至进展为艾森曼格综合征，因而先天性心脏病相关PAH已成为我国PAH患者中最常见的疾病亚类。

2．分类：

根据先天性心脏病相关PAH的解剖和病理生理学特点进行临床分类，可分为4类：（1）艾森曼格综合征：包括所有初始为体循环到肺循环心内或心外分流，后因肺血管阻力升高而逆转为肺循环到体循环分流或双向分流的先天性心脏病，常合并紫绀、继发性红细胞增多症和多器官受累。（2）体肺分流性先天性心脏病：分为可矫治和不可矫治两个亚类，可矫治指中到大型缺损、肺血管阻力轻到中度升高、以体循环向肺循环分流为主，是否合并紫绀不是主要特征；不可矫治指目前无介入封堵或外科手术修补的适应证。（3）PAH并发先天性心脏病：小缺损合并肺血管阻力显著升高，且单用缺损无法解其升高；临床特征与IPAH相似。禁忌关闭此类缺损。（4）先天性心脏病术后PAH：缺损修补或介入封堵后PAH仍持续存在，数月或数年内再发PAH。此型病情易进行性加重。

3．治疗：

先天性心脏病相关PAH的治疗应根据缺损性质、大小和血流动力学特点判断。对有矫治适应证的患者应及早进行缺损的修补或介入封堵治疗，避免长期大量分流导致不可逆的肺血管重构。

手术可行性判断：左向右分流型先天性心脏病相关PAH手术时间窗相对较宽，需根据缺损的大小和性质综合判断。决定患者术后结局的两个关键因素为手术年龄和术前肺血管阻力。肺血管阻力和肺血管阻力/体循环阻力比值是临床常用的判断可行性指标，这两个指标越高，术后残余PAH的风险越高[7,127,128]。但目前尚缺乏国际统一判断标准。

基础治疗：对存在明显紫绀的艾森曼格综合征患者推荐家庭氧疗，尽管目前尚无充分循证医学证据支持吸氧可改善艾森曼格综合征患者的生存率或降低血红蛋白水平[129]。抗凝治疗尚存争议。应尽量避免选择含雌激素的口服避孕药，因雌激素可增加血栓栓塞的风险。

PAH治疗：不能修补的先天性心脏病相关PAH或术后PAH患者推荐使用PAH靶向药物治疗。治疗目标主要为缓解症状和改善预后。部分处于临界手术指征的先天性心脏病相关PAH患者经PAH靶向药物治疗后甚至可获得手术治疗机会[130]。

4．预后：

PAH是先天性心脏病患者预后不佳的独立危险因素，可使全因死亡、心力衰竭、猝死和心血管死亡风险增加4倍以上。接受PAH靶向药物治疗的艾森曼格综合征患者长期预后明显优于不治疗者[131]。因此，无论艾森曼格综合征患者是否存在临床症状，均推荐给予PAH靶向药物治疗。意大利的一项回顾性研究结果表明，平均随访20年，先天性心脏病相关PAH中长期预后最好的是左向右分流型先天性心脏病相关PAH和艾森曼格综合征，而心脏缺损矫治术后患者预后最差[131]。

二、结缔组织病相关PAH

中国系统性红斑狼疮协作组（CSTAR）注册研究表明，系统性红斑狼疮相关PAH的患病率约为3.8%，系统性硬化症相关PAH患病率约为11%，另外原发性干燥综合征、混合性结缔组织病、皮肌炎、类风湿关节炎亦可导致PAH[132]。我国近30年系统性红斑狼疮死因分析发现，PAH是继神经精神性狼疮、狼疮性肾炎之后第3位常见死亡原因[133,134,135,136]。国外近30年系统性硬化症死因分析发现，不伴肺间质纤维化的PAH致死率亦明显升高（20%升至30%）[137,138]。北京协和医院的单中心研究显示，系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、系统性硬化症合并PAH患者的5年生存率分别为61.0%、43.9%、64.8%，远低于不合并PAH的结缔组织病患者[139]。早期诊断、早期干预才有望改善我国结缔组织病相关PAH患者的预后。

1．早期诊断：

首先指风湿科医师定期对结缔组织病患者进行PAH相关筛查，在尚无明显症状的亚临床期诊断出潜在的PAH，其次指心内科或呼吸科医师对已诊断的PAH患者常规进行结缔组织病相关指标的筛查，并在风湿科医师参与下确诊合并的结缔组织病。早期诊断的意义在于：（1）及时给予PAH靶向治疗；（2）尽早启动结缔组织病的免疫抑制治疗，对阻止乃至逆转PAH进展十分重要。

国际上建议结缔组织病患者一旦出现活动后气短、心悸、胸痛、咯血等症状应尽快进行PAH筛查。如不能诊断PAH但症状持续或加重，应在3个月内重复进行检查。而对无症状的系统性硬化症患者建议每年进行1次PAH筛查[129]。我国也建议对系统性硬化症进行PAH筛查。CSTAR研究显示，在我国系统性红斑狼疮也是PAH的高危因素，对病情活动（尤其存在心包炎、胸膜炎时）、抗核糖核蛋白（RNP）抗体阳性和/或存在雷诺现象的系统性红斑狼疮患者应重视PAH的早期筛查[135]。我国相关研究还发现原发性干燥综合征是PAH的高危因素，对合并雷诺现象、肝脏损伤、心包炎、高滴度类风湿因子的原发性干燥综合征患者也应重视PAH的早期筛查。

心内科或呼吸科医师一旦诊断PAH患者，应尽早进行结缔组织病初筛：（1）问诊是否有雷诺现象、手指肿胀、皮疹、关节肿痛、口腔溃疡、口干、眼干等；（2）常规检查是否有血细胞减少、尿红细胞或尿蛋白阳性、高球蛋白血症、低补体血症等；（3）自身抗体检查包括抗核抗体、抗可提取的核抗原抗体、抗磷脂抗体等。如有提示结缔组织病的临床表现或实验室检查异常，应尽快请风湿科医师会诊以明确诊断，指导治疗。

PAH的筛查流程可参照图1。

2．全面评估：

结缔组织病相关PAH确诊后不仅应评估PAH的严重程度，也应对结缔组织病活动性进行评估，并在治疗过程中密切随访，根据随访结果指导调整治疗方案。系统性红斑狼疮评估体系分为整体评估（如系统性红斑狼疮活动指数）和器官/系统评估（如不列颠群岛狼疮评估小组量表）。原发性干燥综合征的评估体系为欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）。而系统性硬化症的评估体系则是对皮肤硬化、肺间质病变等纤维化表型的评估。但以上体系均未对PAH进行评估。对结缔组织病相关PAH的危险分层评估参照本指南中PAH风险评估和随访部分。

3．达标治疗：

结缔组织病相关PAH确诊及全面评估后，应根据患者具体情况制定治疗目标及方案。结缔组织病相关PAH的治疗目标是改善患者生活质量，最大程度地改善患者预后。短期目标是延缓到达临床恶化时间，推荐双重达标：（1）结缔组织病病情缓解，以医师整体评估疾病活动评分（physician global assessment，PGA)<1分表示结缔组织病处于临床缓解状态；（2）PAH临床达标或处于低危状态。2015年CSTAR发表的"中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识"率先提出双重达标的理念，就是希望风湿免疫科医师、心内科/呼吸科医师能够同时重视结缔组织病基础疾病及PAH的治疗[139]。

结缔组织病相关PAH基础疾病的治疗十分重要，对改善和稳定PAH患者病情至关重要，但目前循证医学证据非常有限。首先应针对不同结缔组织病制定相应地治疗策略。活动性系统性红斑狼疮且PAH未达标的患者，往往采用大剂量或冲击剂量的诱导缓解方案；以血管病变为主的原发性干燥综合征相关PAH或系统性硬化症相关PAH则多选择中或小剂量糖皮质激素。糖皮质激素联合免疫抑制剂，特别是环磷酰胺（CTX）是应用最多的方案，可改善系统性红斑狼疮相关PAH患者的功能状态、血流动力学及长期预后。霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）、环孢素（CsA）、他克莫司（FK506）、甲氨蝶呤（MTX）或羟氯喹（HCQ）等方案在结缔组织病相关PAH中均有应用，但需要个体化，由风湿科医师确定相应的诱导缓解、巩固缓解和维持缓解的序贯治疗。

结缔组织病相关PAH针对PAH的治疗亦十分重要，分为一般治疗和肺血管扩张治疗。几乎所有针对PAH靶向药物的临床试验中均纳入了相当比例的结缔组织病相关PAH，且结缔组织病相关PAH亚组分析中亦能获得阳性结果。结缔组织病相关PAH的治疗可参照本指南中PAH靶向药物治疗部分。

三、门脉高压相关肺高血压

1．流行病学：

门脉高压相关肺高血压是门脉高压合并肺血流量增加或肺血管重构而引起的肺高血压，可伴或不伴肝脏疾病。门脉高压患者1%~5%罹患肺高血压[140]，5%~6%肝移植术前评估患者合并肺高血压[141]。门脉高压相关肺高血压国内报道较少，单中心回顾性研究提示门脉高压相关肺高血压约占肺动脉高压的0.03%，肝硬化是导致我国门脉高压最常见的病因[142]。其发病机制包括门脉高压导致肺循环高动力状态、血管活性介质失衡、凝血和纤溶异常等。

2．诊断：

门脉高压相关肺高血压的症状与体征与其他类型肺高血压相似，包括活动后呼吸困难、右心衰竭等，同时具有门静脉高压及原发肝脏疾病的临床表现，如脾大、黄疸、肝掌、蜘蛛痣、腹水、食管胃底静脉曲张等。经胸多普勒超声心动图可作为门脉高压相关肺高血压的筛查手段，如估测肺动脉收缩压升高，需行右心导管检查确诊，以指导治疗、评估预后。美国梅奥诊所将门脉高压相关肺高血压依据血流动力学特点分为两类[143]：仅有mPAP和心输出量升高但肺血管阻力<3 Wood单位，即肺循环高动力低阻力状态；mPAP和肺血管阻力均升高，即肺血管高阻力状态，此类患者肝移植术后死亡率较高。

3．治疗：

门脉高压相关肺高血压的治疗目前尚缺乏随机对照试验的证据，少量病例报道观察PAH靶向药物的疗效，提示波生坦、安立生坦、西地那非、曲前列素和利奥西呱等有可能改善门脉高压相关肺高血压患者的血流动力学状态和运动耐量。由于波生坦有导致血清转氨酶升高的风险，因此服用波生坦期间应密切监测肝脏功能。Child-Pugh分级B或C级的患者应避免使用波生坦。抗凝治疗会增加门脉高压相关肺高血压的出血风险，应避免使用。尽管β受体阻滞剂可降低门脉压力和预防食管胃底静脉出血，但易导致血流动力学状态恶化及运动耐量降低，因此不推荐使用。肝脏移植不能改善门脉高压相关肺高血压患者的预后，血流动力学状态恶化的患者可考虑肺肝或心肺肝联合移植。

4．预后：

门脉高压相关肺高血压患者的预后较IPAH患者更差。美国REVEAL注册登记研究发现，门脉高压相关肺高血压患者2年、5年生存率分别为67%、40%[144]，心力衰竭和并发症是最主要的死亡原因。

四、血吸虫病相关PAH

目前全球血吸虫病波及人口已达2亿，其中10%可能发展为肝脾型血吸虫病，而有近5%的此类患者可发生PAH[145]。因此血吸虫病已成为PAH潜在的致病因素[7]。血吸虫病相关PAH除具有血吸虫病相关临床表现外，其余症状与PAH相似。未经PAH靶向药物治疗的患者3年生存率为85.9%[146]。一项小样本回顾性研究表明，血吸虫病相关PAH患者可以从PAH靶向药物治疗中获益[147]。我国是血吸虫病感染大国，每年新发血吸虫病感染病例约10万，但缺乏血吸虫病相关PAH的报道[148]。

五、HIV感染

HIV感染是明确的PAH危险因素之一，HIV感染患者PAH患病率为0.46%，较普通人群发生IPAH的风险高2 500倍。西方国家PAH注册登记研究显示，HIV感染相关PAH占PAH的2%~7%[149]。瑞士HIV感染人群研究表明，HIV感染相关PAH发病率由1995年的0.21%降至2006年的0.03%，可能与高活性抗逆转录病毒治疗有关[150]。HIV感染相关PAH的症状、血流动力学参数和预后均与IPAH相似[151]。PAH是HIV感染患者死亡的独立危险因素。

六、PVOD/PCH

PVOD/PCH是一类极为罕见的肺动脉高压亚类，其组织病理学特点除有肺小动脉重构外，肺小静脉亦发生广泛狭窄或闭塞病变，肺毛细血管往往合并扩张性改变或增殖样改变。西方国家普通人群中PVOD/PCH的发病率为0.1~0.2/百万人年[152]，但由于诊断困难，实际发病率可能被低估。由于肺活检风险较高，临床上已很少用于PVOD/PCH的诊断。目前推荐的临床诊断标准为[153]：（1）具有典型的PAH症状和血流动力学特点。（2）胸部高分辨率CT具备以下特征：小叶中心性磨玻璃影；小叶间隔线增粗；纵隔淋巴结肿大。（3）呼吸功能检查肺泡弥散功能显著下降。（4）PAH靶向药物治疗病情好转不明显甚至加重，胸部高分辨率CT提示肺部渗出性病变较前增多。（5）遗传学检测明确患者携带EIF2AK4基因纯合突变或复合杂合突变，并经父母验证确认隐性遗传模式。疑诊PVOD/PCH患者应在严密观察下谨慎使用PAH靶向药物治疗，一旦肺水肿加重应立即停药。确诊患者如果药物治疗效果不佳，需尽快考虑肺移植。PVOD/PCH预后极差，确诊后1年死亡率高达74%[154]。

七、新生儿持续性肺高血压

新生儿持续性肺高血压病因复杂而不明确，常表现为出生后数小时血氧饱和度不稳定和进行性青紫[155]。当患儿缺氧、呼吸窘迫程度与胸片不一致或出现差异性紫绀时应考虑新生儿持续性肺高血压，建议行超声心动图检查观察动脉导管和卵圆孔水平是否存在右向左分流。新生儿持续性肺高血压不以肺动脉压力为诊断标准，而是以肺血管阻力升高、动脉导管及卵圆孔水平的右向左分流为判断依据。新生儿持续性肺高血压的治疗目标是维持体循环血压、降低肺血管阻力、改善组织供氧、使吸氧和机械通气的损伤最小化[156]。除一般支持治疗及强心治疗外，特异性肺血管扩张剂包括吸入型NO、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类似物也可用于新生儿持续性肺高血压的治疗[156]。必要时可以使用ECMO辅助治疗。

八、儿童肺高血压

1．分类和流行病学：

肺高血压可发生在新生儿到成人的任一年龄段。胎儿时期肺动脉压与主动脉压均维持在较高水平，出生后肺动脉压生理性下降，足月儿一般在生后2~3个月降至成人水平。如果足月儿出生3个月后右心导管测定mPAP≥25 mmHg，则可确诊肺高血压[157]。荷兰注册登记研究显示，儿童肺高血压发病率为63.7/百万人年，其中IPAH的发病率为0.7/百万人年，患病率为4.4/百万[158]。TOPP研究是目前唯一一项国际多中心儿童（>3岁）肺高血压注册登记研究，结果显示入选的362例肺高血压患儿中PAH占88%，其中IPAH/遗传性PAH和先天性心脏病相关PAH患者分别占57%和36%[159]。依前列醇问世之前，肺高血压患儿的中位生存时间仅有约10个月，新型靶向药物出现后其预后明显改善，IPAH/家族性PAH的2年和5年生存率分别达到90%和75%[158]。

儿童与成人肺高血压在血管结构与功能、遗传学、病程、右心室反应性、靶向药物治疗反应性等方面均存在差异，且肺高血压患儿相关致病因素更多，因此WHO肺高血压分类标准是否适用于儿童患者尚存争议。2011年国际肺血管病研究学院（PVRI）提出巴拿马分类标准，将儿童肺高血压分为10个亚类，但尚未广泛应用[160]。IPAH、遗传性PAH及先天性心脏病相关PAH是儿童最常见的肺高血压类型。

2．诊断及评估：

呼吸困难、乏力、发育迟缓是儿童肺高血压的常见症状。儿童肺高血压患者晕厥更常见，而右心衰竭出现较晚，可能在出现右心衰竭之前即发生猝死。儿童肺高血压的病因众多，分类复杂，疑诊时建议到专业儿科肺高血压中心就诊。在诊断思路上，应首先考虑先天性心脏病相关PAH、左心疾病所致肺高血压和呼吸系统疾病所致肺高血压，其次为遗传代谢性疾病，再次排除结缔组织病和CTEPH，排除所有已知病因后再考虑IPAH[161]。

确诊肺高血压及靶向药物治疗前需行右心导管检查，必要时加行左心导管检查，对所有IPAH和先天性心脏病相关PAH患儿均应行急性肺血管扩张试验，可为药物和手术治疗提供参考。儿童急性肺血管扩张试验阳性的判断标准仍存在争议[162]。除了成人常用的Sitbon标准外，还有REVEAL标准，即主要为肺动脉压和肺血管阻力/体循环阻力下降≥20%，且不伴心输出量下降。根据TOPP研究数据显示，更为严格的Sitbon标准和患儿预后相关性最强[159]。为评估治疗效果及预后可重复心导管检查，检查间隔时间根据症状、疗效等指标综合评估。儿童肺动脉高压患者行心导管检查风险较成人高，年龄小（<1岁）、WHO心功能Ⅳ级为主要危险因素。儿童同样存在睡眠呼吸障碍风险，尤其是合并21三体综合征或有明显日间嗜睡或对PAH靶向药物治疗反应差的患儿应行睡眠监测。建议合适年龄的肺高血压患儿行心肺运动试验和6MWT以评估运动耐量、疗效及预后。

肺高血压患儿应行血尿遗传代谢检查，对于发育迟缓、血同型半胱氨酸水平显著升高的患儿，需重点疑诊甲基丙二酸尿症。其他血液学和影像学检查与成人相似。

3．治疗：

儿童肺高血压一般支持治疗和策略与成人相似。PAH靶向药物需按照公斤体重给药，但均缺乏儿童专用剂型，应用大多参照成人PAH的治疗经验和数据。

急性肺血管扩张试验阳性且年龄>1岁的患儿可使用钙通道阻滞剂进行治疗。常用药物包括硝苯地平（2~5 mg·kg-1·d-1）、地尔硫（3~5 mg·kg-1·d-1）、氨氯地平（2.5~10 mg/d）。需密切随访，必要时重复急性肺血管扩张试验以判断是否持续阳性。钙通道阻滞剂治疗后症状和血流动力学参数无明显改善者，尽早更换靶向药物治疗。

依前列醇、曲前列素均可改善IPAH患儿血流动力学参数和生活质量，提高其生存率。先天性心脏病患儿围术期如发生PAH危象，雾化吸入伊洛前列素疗效显著，可替代NO[163]。2011年欧洲药监局批准西地那非应用于1~17岁的PAH患儿，推荐剂量为：年龄<1岁，0.5~1 mg/kg，每日3次；体重<20 10="">20 kg，20 mg，每日3次。他达拉非和伐地那非在儿童患者中应用的报道较少。2009年欧洲批准波生坦用于≥2岁儿童PAH的治疗，推荐剂量为2 mg/kg，后将年龄放宽至1岁。2017年美国食品药品管理局（FDA）也批准了波生坦用于≥3岁的IPAH及先天性心脏病相关PAH患儿，我国研究也证实波生坦治疗中国儿童先天性心脏病相关PAH安全、有效[164,165]。安立生坦和马昔腾坦对PAH患儿的疗效和安全性尚待确认。对足月或接近足月的新生儿持续性肺高血压，吸入NO能迅速降低肺动脉压、改善肺血流，从而减少对ECMO治疗的需求。吸入NO还对先天性心脏病围术期反应性PAH和PAH危象也有较好的治疗效果。肺高血压患儿介入和外科手术治疗适应证和策略也与成人相似。

九、左心疾病所致肺高血压

肺高血压是左心疾病常见的合并症，包括射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）以及心脏瓣膜病等患者。慢性心力衰竭一旦合并肺高血压，往往提示症状和运动耐量受损更严重，预后更差[166]。

超声心动图是筛查左心疾病所致肺高血压的重要手段，但确诊仍需行右心导管检查[167]。此类患者禁忌急性肺血管扩张试验，因其有导致左心房压升高甚至诱发肺水肿的风险。长期应用利尿剂的患者PAWP可能正常，HFpEF患者静息状态下PAWP也可能<15 mmHg[168]。液体负荷或运动负荷试验可能有助于发现潜在的左心疾病所致肺高血压，但具体的操作方法及临床价值仍有待证实。

左心疾病所致肺高血压应以治疗基础疾病为主，包括严格的液体管理，药物（包括利尿剂、硝酸酯类药物、血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和正性肌力药物等）或手术（左心室辅助装置、瓣膜手术、再同步化治疗或心脏移植）治疗，上述治疗可能因左心室充盈压下降而使肺动脉压力迅速下降[169]。由于缺乏循证医学证据，目前暂不推荐在左心疾病所致肺高血压患者中使用PAH靶向药物。

十、呼吸系统疾病和/或缺氧所致肺高血压

呼吸系统疾病和/或缺氧所致肺高血压分两类：通气受限为特点的阻塞性肺疾病，以慢性阻塞性肺疾病为主；容量受限为特点的限制性肺疾病，以间质性肺疾病为主。大部分慢性肺疾病相关肺高血压患者的肺动脉压力为轻中度升高，仅少部分肺动脉压力严重升高，即mPAP≥35 mmHg或mPAP≥25 mmHg合并低心输出量（心指数<2.5 L·min-1·m-2）。这部分严重肺高血压在慢性阻塞性肺疾病患者中仅占1%左右，需与PAH合并慢性肺疾病相鉴别。另外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者肺高血压患病率为17%~42%[170]，临床医师应高度关注。慢性呼吸系统疾病一旦出现肺高血压则意味预后不良。

超声心动图是呼吸系统疾病无创筛选肺高血压的重要手段，但特异度、敏感度有限[171]。右心导管仍是诊断肺高血压的"金标准"。对于慢性阻塞性肺疾病或间质性肺疾病相关肺高血压且合并长期低氧血症的患者，长期氧疗是可选的治疗方法。目前尚缺乏PAH靶向药物治疗此类肺高血压的疗效和预后数据。严重肺部疾病[特发性肺纤维化，用力肺活量（FVC）<70%预计值；慢性阻塞性肺疾病，第1秒用力呼气量（FEV1）<60%预计值]和肺动脉压轻中度升高（25 mmHg<mpap<35 mmhg）者，不建议进行pah靶向药物治疗<="" span="">[172]，因为在扩张肺血管同时会影响肺气体交换加重缺氧。但对存在与原发肺部疾病不匹配的严重肺高血压患者建议到肺血管疾病区域医疗中心进行个体化评估。严重睡眠呼吸障碍患者，行无创通气长期治疗可改善血流动力学参数和右心功能。</mpap<35>

慢性高原缺氧也是导致肺高血压的常见原因，而我国是慢性高原病医疗负担最重的国家[173]。高原性肺高血压主要是由于高原地区空气中含氧量减少，肺泡气氧分压下降，诱发肺小动脉收缩及结构重构、血液稠度增加、血容量和肺血流量增加等机制引起。高原性肺高血压的准确发病率尚不清楚，男性发生风险高于女性，可能与雌激素的保护作用有关。与永久居住在青藏高原的藏族居民相比，移居居民发生肺高血压的风险更高；儿童发生肺高血压的风险要高于成人；吸烟、睡眠呼吸障碍或室内空气污染等均可使高原性肺高血压发生增加[174]。

高原性肺高血压的首要治疗方法是移居至平原地区，大多数患者在离开高原地区后肺高血压可完全或部分缓解。高原性肺高血压的药物治疗分为支持疗法与PAH靶向药物治疗[175,176,177]。支持疗法包括抗凝药，由于肺血管内微血栓形成参与肺高血压的发生，因此对没有抗凝禁忌的患者建议应用抗凝药治疗。靶向药物包括前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂及5型磷酸二酯酶抑制剂。有研究证实，波生坦可改善高原性肺高血压患者的肺血流动力学状态及减轻肺水肿。多项研究发现西地那非、伐地那非等5型磷酸二酯酶抑制剂及Rho激酶激动剂法舒地尔也可显著改善高原性肺高血压的症状和血流动力学参数。此外，通心络、红景天等药物可能也有一定疗效，但仍有待于进一步研究证实。

十一、CTEPH

目前认为，CTEPH是由于未溶解的血栓发生机化导致肺血管床阻塞所致。这种纤维机化血栓可造成不同级别肺动脉分支血管的完全阻塞或不同程度的狭窄，并在血管腔内形成条索和分隔[178]。CTEPH不仅存在肺血管腔的机械性狭窄和梗阻，在非机化血栓梗阻区还存在与PAH类似的肺小动脉病变，这也解释了部分患者栓塞面积和肺血管阻力升高不匹配的原因。CTEPH发生发展与以下因素有关[179]：（1）急性肺栓塞病史：尤其是复发性肺栓塞，大面积肺栓塞和特发性肺栓塞；（2）血液学因素：遗传性易栓症、Ⅷ因子、Von Willebrand因子水平升高、非O血型等；（3）其他合并疾病：原发或继发性抗磷脂综合征、脾切除、脑室心房分流手术、起搏器感染、慢性炎性疾病（骨髓炎、炎症性肠病）、甲状腺功能低下及恶性肿瘤等。

CTEPH的诊断标准[179,180]：充分抗凝治疗至少3个月；CT肺动脉造影或肺通气灌注显像或直接肺动脉造影提示存在肺栓塞征象；右心导管测定肺循环血流动力学参数符合PAH诊断标准，以上3个标准须同时满足。CTEPH的治疗方法主要包括肺动脉内膜剥脱术、药物治疗和球囊肺动脉成形术。根据CTEPH患者肺动脉受累情况分级（表10），Ⅰ、Ⅱ级的患者首选肺动脉内膜剥脱术，而Ⅲ、Ⅳ级的患者则首选肺动脉球囊成形术，但也应根据具体临床情况选择合适的治疗策略。

药物治疗：CTEPH患者的基础治疗与PAH相似。对无抗凝禁忌证的患者建议长期充分抗凝治疗，以预防复发性静脉血栓栓塞事件和肺动脉原位血栓形成。PAH靶向药物治疗主要的适应证：无法手术治疗的患者；为适当改善血流动力学状态而行术前准备治疗；肺动脉内膜剥脱术后症状性残余/复发的肺高血压。目前，鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱是唯一具有CTEPH治疗适应证的药物[8]。MERIT研究已证实了马昔腾坦在无法行肺动脉内膜剥脱术或术后残余肺高血压的CTEPH患者中的疗效和安全性，其他PAH靶向药物尽管已广泛用于CTEPH的治疗，但疗效有限[181]。

肺动脉内膜剥脱术：部分CTEPH患者可通过肺动脉内膜剥脱术剥离阻塞在肺动脉内的机化血栓和增生内膜，从而显著改善症状和血流动力学状态，甚至完全治愈。因此，推荐对所有确诊CTEPH患者首先进行肺动脉内膜剥脱术可能性评估。国际多中心CTEPH注册登记研究显示，有56.8%的患者进行了肺动脉内膜剥脱术治疗[182]。影响手术开展及效果的主要因素：（1）肺动脉阻塞部位：越靠近近端血管越容易剥离，目前手术可以剥离到段一级肺动脉水平；（2）肺循环血流动力学状态：术前评价需考虑肺动脉阻塞面积和肺循环血流动力学参数是否匹配，肺血管阻力显著升高患者围术期死亡率也相应增加；（3）合并症情况：有经验的中心肺动脉内膜剥脱围术期死亡率可低至2.2%~3.5%。长期随访结果显示，术后患者的长期生存率明显改善，5年生存率为82%，10年生存率可达75%[183]。建议有条件开展肺动脉内膜剥脱术的中心积极开展此项工作。

改良经皮肺动脉球囊成形术：对不适合行肺动脉内膜剥脱术的CTEPH患者（Ⅲ、Ⅳ级病变为主、合并手术禁忌证、拒绝手术或术后残余肺高血压）可尝试行改良经皮肺动脉球囊扩张治疗[184,185,186]。多项单中心开放性研究显示，逐步、多次经皮肺动脉球囊扩张治疗不但能显著改善CTEPH患者的血流动力学参数和症状，还能有效减少围术期并发症。长期随访结果显示，改良经皮肺动脉球囊扩张治疗后5年生存率可达95%以上。术中最常见并发症为肺血管机械损伤所致的咯血或夹层，术后常见并发症为再灌注性肺水肿和对比剂肾病等。

十二、未知的多种发病机制所致肺高血压

未知的多种发病机制所致肺高血压病因复杂。可能的机制包括：肺血管收缩、增生性血管病变、外源性压迫、内源性闭塞、高心输出量、血管闭塞和左心衰竭等。血液系统疾病如慢性溶血性贫血、慢性骨髓增生性疾病既可直接导致肺高血压，又可因其治疗方法（如脾切除、长期输血引起铁过剩、使用达沙替尼药物等）引起或加重肺高血压。因此第五大类肺高血压目前以明确诊断为主，治疗主要针对原发疾病，建议转到相应专科进行系统诊治。目前PAH靶向药物尚未批准用于此类疾病的治疗。

委员会成员

专家组成员（按姓氏笔画排序）：王岚（同济大学附属上海市肺科医院），王勇（首都医科大学附属北京世纪坛医院），王晓建（中国医学科学院阜外医院），毛毅敏（河南科技大学第一附属医院），田庄（北京协和医院），朱鲜阳（北部战区总医院），伍贵富（中山大学附属第八医院），刘岽（上海交通大学医学院附属瑞金医院），刘倩倩（中国医学科学院阜外医院），刘盛（中国医学科学院阜外医院），纪求尚（山东大学齐鲁医院），李江（中南大学湘雅二医院），李梦涛（北京协和医院），李静惠（中国医学科学院阜外医院），吴炳祥（哈尔滨医科大学附属第二医院），余再新（中南大学湘雅医院），沈节艳（上海交通大学医学院附属仁济医院），张刚成（武汉亚洲心脏病医院），张抒扬（北京协和医院），张卓莉（北京大学第一医院），张晓（广东省人民医院），张海峰（南京医科大学第一附属医院），张曹进（广东省人民医院），张尉华（吉林大学白求恩第一医院），张端珍（北部战区总医院），范粉灵（西安交通大学第一附属医院），周达新（复旦大学附属中山医院），周玮（宁夏医科大学总医院），郑泽琪（南昌大学第一附属医院），赵勤华（同济大学附属上海市肺科医院），荆志成（中国医学科学院阜外医院），胡清华（华中科技大学同济医学院附属同济医院），姜睿（中国医学科学院阜外医院），姚桦（广东省人民医院），顾虹（首都医科大学附属北京安贞医院），黄岚（陆军军医大学新桥医院），黄玮（重庆医科大学附属第一医院），曹云山（甘肃省人民医院），程江涛（阜外华中心血管病医院），程应樟（南昌大学第二附属医院），解卫平（南京医科大学第一附属医院），潘磊（首都医科大学附属北京世纪坛医院）

秘书组成员（按姓氏笔画排序）：陈剑飞（陆军军医大学新桥医院），徐希奇（中国医学科学院阜外医院），蒋鑫（中国医学科学院阜外医院）