1、前列腺癌的化学预防(chemoprevention)

在美国，前列腺癌是男性最常见的肿瘤，预计2012年将有241740例新增病例同时有28170人死于该病[4]。美国白人男子中的15%和黑人男子中的18%可能患有前列腺癌，其中3%的人将死于该病[5]。国内，前列腺癌的发病率相对较低，2002年的标化发病率为1.6/10万，低于美国的124.8/10万[6]。但随着生活水平的提高，部分发达地区的前列腺癌发病率有明显增加的趋势。前列腺癌的发病有以下特征：① 激素相关性；② 发病率高；③ 癌前潜伏期长；④ 与生活习惯以及环境密切相关[7]。前列腺癌的治疗分为两类：一类是治愈性治疗方法包括根治性前列腺切除术和放射治疗，主要适用于发病早期局限性前列腺癌，临床实验证明能明显提高生存率[8]；一类是姑息性治疗包括内分泌治疗、化疗和免疫治疗,主要适用于晚期非局限性浸润性前列腺癌及治愈后复发的前列腺癌。对于晚期前列腺癌患者，采取姑息性治疗措施虽然在一定程度上控制了病情，但大大降低了患者的生活质量。因此，早期预防或控制前列腺癌成为相关研究的热点。前列腺癌具有发病率高和潜伏期长的特点，是理想的化学预防对象[9]。美国国立癌症研究所(NCI)在1993年开始进行前列腺癌预防试验(the prostate cancer prevention trial,PCPT),2003年第一次PCPT结果为非那雄胺组和安慰剂组相比：前列腺癌的发病率降低24.8%，PCPT结果的发表是前列腺癌化学预防领域的重大突破[10]。经过多年的发展前列腺癌的化学预防已取得丰硕成果，天然植物提取成分也获得了飞速发展。现将天然植物提取成分在前列腺癌化学预防方面的发展成果介绍如下。河北省胸科医院泌尿外科范正超

2、前列腺癌化学预防的天然植物药物

⑴ 大豆异黄酮

    大豆异黄酮(Soy isoflavones) 是大豆等豆科植物生长过程中形成的一类次生代谢物，是大豆中主要的生理活性物质[11]。大豆异黄酮具有多种生理功能，多数研究主要集中在抗癌活性方面。目前大豆异黄酮主要作为饮食因素在前列腺癌的流行病调查中显示有预防前列腺癌的作用。一项由12395受试者参加的前瞻性研究证实，每天规律饮用豆奶，前列腺癌的进展风险可以降低70%[12]。Kumar[13]报道，采用各种大豆异黄酮补充方法，前列腺癌患者的血清PSA水平并没有统计学差异。实验研究表明，通过介导bcl-2的表达下调和bax的表达上调使bcl-2/ bax比值降低，可能是大豆异黄酮诱导前列腺增生细胞凋亡的分子机制一[14]。最近研究证实，大豆异黄酮在6个方面具有抗肿瘤机制：① 大豆异黄酮能抑制一些依赖于雌激素生长的肿瘤的繁殖，具有抗雌激素作用；② 对肿瘤细胞合成过程中所需要的相关酶，对其活性有明显抑制作用；③ 在肿瘤细 胞增生阶段，大豆异黄酮通过抑制血管增生而抑制肿瘤的生长效果明显；④ 通过消除活性氧实现抗氧化作用；⑤ 可以调节细胞周期；⑥ 含有丰富的染料木素具有抑制部分与DNA切断有关酶活性的作用。但是，目前尚无大豆异黄酮作为前列腺癌化学预防药物的大规模临床试验报告。

⑵ 番茄红素

   番茄红素(Lycopene)是一种重要的类胡萝卜素，广泛存在于番茄、西瓜、葡萄、杏等深色蔬菜水果中，尤以番茄中含量最高。流行病学研究证实番茄制品在预防前列腺癌的发生中起重要作用[17]。一项随访6年的试验研究显示，长期食用番茄者前列腺癌危险性明显下降[15]。Giovannucci[16] 研究也证实，食用富含番茄红素的番茄制品者发生前列腺癌的危险性下降21%。Kucuk[18]报道，前列腺癌患者在行前列腺根治性切除术前每天食用相当于30mg番茄红素的番茄制品3周能明显缩小前列腺体积。实验研究证明番茄红素具有抗肿瘤作用，其作用可能与提高抗氧化酶活力、降低脂类氧化产物、减轻细胞DNA损伤有关。Pastori等[19]报道番茄红素联合α-生育酚对体外培养的前列腺癌(DU-145和PC-3)细胞有较强的抑制作用，抑制率达90%。关于番茄红素预防前列腺癌的随机性临床试验尚在进行中，我们期待相关结果的发表。

⑶ 绿茶

     绿茶含有多种活性成,主要成分为茶多酚、茶皂素、茶氨酸、维生素及微量元素。茶多酚包含儿茶素(C)、表儿茶素（EC）、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG), 其中表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)活性最强，抗氧化作用是维生素C和E的25-1000倍[22-23]。流行病学研究证实了绿茶成分能有效降低前列腺癌的发生率[20] , 一项由60名前列腺高度上皮内瘤变患者参加的研究证实，服用200mg绿茶胶囊3次/日，治疗1年后结果提示有3%患者进展为前列腺癌，而对照度有30%的进展为前列腺癌[21]。一项临床II试验证实对于雄激素非依赖性前列腺癌绿茶有微弱的抗肿瘤活性[24]。国内杭州进行了一项病例对照调查研究，结果提示前列腺癌发生的危险性随着绿茶饮用的频率、时期及量的增加而降低，并且这种相关性有明显的量效关系[20]。

    早期细胞体外培养实验提示表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)能诱导多种肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞而对正常细胞无影响[25]。在前列腺癌细胞中，EGCG通过调节内在和外在凋亡信号通路增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)  介导的TRAIL抵抗的LNCaP细胞发生细胞凋亡。动物实验结果提示患有转基因前列腺腺瘤的大鼠每天口服相当人类常用量的绿茶多酚能明显抑制前列腺癌的进展和增加大鼠的无肿瘤生存期和总生存期。经过多年的研究发展，绿茶对癌症的化学预防作用已经得到了广泛的认同[26]。

⑷ Silibinin (水飞蓟素)

水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟Silybum marianum（L）Gaertn果实中提取的黄酮类物质，主要包括水飞蓟宾A、B（Silybinin A、B），水飞蓟宁(silydianin)、水飞蓟亭(silychristin)等活性物质[27]。水飞蓟素具有明显的抗氧化活性，临床上主要作为保肝药物大量应用[28]。体外细胞培养研究证实，水飞蓟素能够抑制多种上皮肿瘤细胞的增殖，其中水飞蓟宾对激素依赖性和非依赖性前列腺癌细胞均有强大的抗癌活性[28]。并且研究证实，水飞蓟宾对前列腺正常细胞不产生明显的抑制和杀伤作用。水飞蓟素的抗肿瘤机制包括抑制调节细胞周期、诱导细胞凋亡及抑制新生血管形成等环节，其作用可能是通过降低CDKs和细胞周期蛋白的表达、诱导CDKIs介导的细胞周期阻滞、抑制IGF-1R、NF-κB和EGFR-MAPK信号通路、激活ATM信号通路等分子机制实现的[27，29，30，31]。

动物实验证实，用含有水飞蓟宾素的饲料喂养大鼠能有效抑制大鼠体内移入的人前列腺DU145细胞癌的生长[32]。水飞蓟宾素口服吸收良好，能有效的分布在肝、肺、皮肤、肠道、膀胱、及前列腺等动物的各个器官。水飞蓟素在动物实验中不仅抗癌疗效良好，而且无明显不良副作用。2007年水飞蓟宾已完成抗前列腺癌作用的I期临床试验[33]，基于I期临床试验的取得的安全剂量效应关系，水飞蓟素正在进行抗前列腺癌的II期临床试验。

⑸ 芹菜素

    芹菜素(Apigenin)是一种广泛存在于芹菜、洋葱、苹果等水果中的黄酮类化合物。芹菜素具有抗炎、镇静、降压、抗肿瘤等多种生物学作用[34]。其抗肿瘤作用机制可能包括增强活性氧水平、诱导促凋亡蛋白表达、改变细胞周期蛋白的表达、阻断生存信号通路 等[35,36]，但具体机制尚不确定。

    流行病学研究显示以植物为主的饮食能降低前列腺癌的发生率，亚洲人的前列腺癌发生率比西方人低。实验研究证实芹菜素对前列腺癌、乳腺癌和白血病等多种肿瘤都有拮抗作用，而对正常细胞几乎没影响。Shukla在细胞培养研究中报道芹菜素能抑制前列腺癌细胞的生长，进一步在裸鼠前列腺转基因腺瘤模型实验中发现裸鼠食用含有芹菜素的食物能明显抑制其前列腺肿瘤的生长[37，38]。目前，芹菜素是一种具有潜在癌症化学预防作用的天然植物药物，需要临床试验研究的进一步验证。

⑹ 雷公藤素

雷公藤素是卫矛科雷公藤属木质藤本植物雷公藤的活性提取物，其成分复杂 ，雷公藤红素(tripterine)、雷公藤内酯酮(Triptonide)、雷公藤甲素(Triptolide)和雷公藤乙素(Tripdiolide)是其主要活性成分[39]。雷公藤素具有多种生物学作用，如具有抗氧化、抗风湿、抗老年痴呆等功效，主要用于慢性炎症和自身免疫性疾病的治疗。近几年研究证实雷公藤红素能够通过影响蛋白酶体进而诱导肿瘤细胞凋亡，因此具有抗肿瘤活性[40]。

    雷公藤素是一种具有潜在化学预防及治疗多种肿瘤的天然植物药物。实验研究证实雷公藤素对人肥大细胞系HMC-1、人T淋巴细胞CEM-6T、白血病细胞HL-60、肺癌A549、乳腺癌MCF-7、鼻咽癌及前列腺癌PC-3等细胞均具有杀伤作用。雷公藤素抗肿瘤作用机制可能是诱导肿瘤细胞凋亡，雷公藤素诱导肿瘤细胞凋亡涉及多种与凋亡相关的信号转导途径，包括改变细胞周期、激活caspase蛋白、上调抗凋亡蛋白、p53基因表达等,但其具体的作用机制尚不完全清楚。另一方面，雷公藤素能促进TNF-α介导的肿瘤细胞凋亡，其机制可能是雷公藤素抑制NF-κB信号通路活化、阻止TNF-α诱导的凋亡抑制因子家族中C-IAP1和C-IAP2的产生[41]。雷公藤素的上述作用预示了其可能成为一种好的癌症预防和治疗候选药物。