原创 上皮样血管内皮瘤如何治疗?
2021年01月10日 【健康号】 刘斌     阅读 12319

上皮样血管内皮瘤

序言

刚开始诊疗他的过程是一个看似很平常的过程, 众所周知,软组织肿瘤必须活检明确诊断,前后经历穿刺针活检、切开活检、肿瘤大部切除,最后肿瘤最后确诊为原发骨的上皮样血管内皮瘤,考虑本病发病率稀少,认为有必要科普一下,献给有需要的患者。


上皮样血管内皮瘤(EHE)是由血管内皮细胞或前内皮细胞发展而来的一种罕见的恶性血管肿瘤。它最初在1975年被 Dail 和 Liebow 描述为支气管肺泡细胞肺癌。后来,它在1982年被 Weiss 和 Enzinger 命名为上皮样血管内皮瘤” ,因为它的特征在血管瘤和血管肉瘤之间重叠。这种独特的组织学实体是拥有属性1染色体3号染色体之间的易位导致 WW 结构域转录调节因子1(WWTR1)和钙调素结合转录激活因子1(CAMTA1)的融合蛋白,从而导致组成性激活和恶性转化。进一步的研究已经证实这种易位是 EHE 的致病体。在最近的2013年世界卫生组织(WHO)肉瘤分类中,EHE 被列为与其他血管性肿瘤不同的实体,它是由一个 t (1; 3)(p36.3; q25)易位以及具有独特临床特征的较少见的 YAP1-TFE3所导致的特异性 WWTR1-CAMTA1。这些新的描述和特征极大地加深了我们对这些罕见血管性肿瘤的生物学理解。

EHE 是一种非常罕见的肿瘤,患病率为百万分之一。由于其罕见,目前报道的文献仅限于病例报告,少数回顾性描述性病例系列,以更好地描述临床、病理和分子特征,并获得治疗方法的见解。

临床特征

EHE 倾向于出现在中年,平均年龄为36然而,在诊断年龄范围从儿童到老年。这种疾病在女性中比男性更常见,比例为4:1EHE 的临床表现是不均匀的,大约30% 的病例表现为肺动脉 EHE (p-EHE)。报告的累及部位包括肝(21%)、肝加肺(18%)、单独肺(12%)和单独骨(14%)。由于疾病的不均匀性,身体中的任何部位都可能成为疾病的目标。最常见的是,患者偶然被诊断为异常胸部影像,如肺结节,这可以占多达76% 的那些诊断。或者,患者可能出现呼吸道症状,如胸膜炎性胸痛、胸腔积液或咯血。文献回顾表明,有症状性疾病的患者可以是多种多样的,从骨痛到神经症状,再到肿胀,所有这些都是疾病部位的反映。偶尔,患者会出现全身症状,如体重减轻和贫血。有症状或表现为转移的患者预后较差。EHE 也常常伴有肝脏疾病,或者肝脏和肺部疾病。骨转移是常见的,这是由于 EHE 对皮质骨有特殊的亲和力,通常导致病理性骨折,导致严重的发病率,包括恶性脊髓压迫。

EHE 还可以出现在许多其他原发部位,如皮下脂肪、骨骼、腹膜后、淋巴结、卵巢、前列腺、眼睑和胸膜。而血液检查通常是正常的。有一些独特的影像学表现可以提示诊断。在双侧肺野中,可以表现为血管周围1-2厘米大小的结节,以下叶为主。然而,其他胸内表现如网状结节、弥漫性胸膜受累或胸膜增厚也有报道。肝 EHE 通常显示多灶性结节样表现,CT 显示边缘清晰,动脉期向心性强化,门静脉期和延迟期均匀强化。在 MRI 上,中央信号强度低的特征性周围环增强(黑色靶征)和周边信号强度低的中央增强(白色靶征)是一些影像学表现。骨病变显示边界清楚,分隔的溶解性病变,伴有皮质破坏和骨扩张,伴有骨膜反应。

EHE 的预后是可变的,有些表现为缓慢的临床进程,而其他的则倾向于转移。历史上,导致恶化结果的危险因素包括体重减轻和贫血等全身性症状,以及咯血、出血性胸腔积液等肺部症状。一些危险因素包括增加有丝分裂活性和大小。

诊断

EHE 的诊断是基于独特的组织学、免疫组织化学和分子特征。EHE 鉴别诊断广泛,包括自身免疫性疾病,如肉芽肿性疾病和感染性疾病,如肉芽肿病、多血管炎和肉芽肿病。其他恶性鉴别诊断包括血管恶性肿瘤,如上皮样血管肉瘤,其他上皮样肿瘤,间皮瘤和黑色素瘤。这些可以区分的基础上,一些特征的特点,区别 EHE 的模仿。

EHE 的一些组织学特征包括内皮细胞排列成巢状和索状。梭形肿瘤细胞也可以出现。细胞偶尔会形成不同大小的腔。有些细胞含有明显的胞浆内空泡,偶尔压缩细胞核,形成印戒。一些损害也引起促纤维增生反应。形态学特征有助于鉴别 EHE 与其形态学上类似上皮样血管肉瘤,包括核内包涵体、胞浆内空泡和基质改变,如软骨样、黏液样或间质化。EHE 的细胞学特征包括具有中等到大量细胞质的上皮样细胞。原子核具有多形性和核沟槽。大多数病例出现核内假包涵体和胞浆内腔。

免疫组织化学也有助于诊断。Friend leukemia integration 1转录因子(Fli-1)是一种在内皮细胞中表达的转录因子,有助于鉴定 EHE 的血管性质。CD31和 CD34也已被评估。CD3490% 以上的血管性肿瘤中都有表达,因此对 EHE 相对敏感性不高。相比之下,CD31是一种更特异的血管肿瘤标志物,因此,Fli-1和 CD31的联合用于 EHE 免疫组化的鉴定。

治疗

由于 EHE 仍然是一种罕见的恶性肿瘤,大量随机数据与最佳治疗策略是不可用的。如果可能,应行外科切除术。对于无症状的弥漫性病变患者,观察等待治疗有时是一个合理的策略,因为已经有报道发生自愈。转移性疾病的治疗包括细胞毒性化疗、免疫治疗和靶向治疗。

少数病例报告和病例系列讨论了细胞毒性化疗在 EHE 治疗中的应用。

1卡铂、培美曲塞和贝伐单抗

2、卡铂、紫杉醇、贝伐单抗、卡铂和依托泊苷

3、阿霉素、达卡巴嗪和异环磷酰胺

4、环磷酰胺、阿霉素和长春新碱

5、贝伐单抗联合应用卡铂和紫杉醇

6、贝伐单抗联合卡培他滨

除了细胞毒性化疗外,一些 EHE 患者还接受了免疫调节剂的治疗。

沙利度胺

来那度胺

EHE 是一种罕见的血管肿瘤,因此临床资料有限,无法指导治疗方案的选择。虽然数量不多,但进一步的角色塑造研究表明,针对性药物有益,这已经开始引起人们的兴趣,因为病例报告可能表明,对某些 EHE 患者有益。一种治疗策略是肺动脉过度表达血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)。阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,专门针对 VEGFR2治疗 EHE 已被描述为一个病例报告,显示临床和影像学反应。其他的报道已经研究了索拉非尼,一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,作为 EHE 的靶向治疗,主要用于显示部分反应的笨重肝病。报告一例转移性 EHE 病人的颈部和纵隔淋巴结,肺,和肝脏,治疗帕唑帕尼。这位病人接受了2年的治疗,PET 扫描有明显的反应,解决了肺部和淋巴结转移,肝脏病变也有明显改善。

mTOR 抑制剂西罗莫司也被评估用于治疗一小群 EHE 患者。回顾性分析西罗莫司治疗进展期 EHE 患者的临床资料。对 WWTR1重排进行病理学回顾和分子生物学分析。给予西罗莫司直至不可接受的毒性或进展,并调整剂量以达到15-20纳克/分升的目标血浆水平。确定了十八名患者,18名患者中有17名可以评估反应。西罗莫司的平均日剂量为4.5毫克。EHE 治疗的最佳反应分别为1例部分反应(PR)12例稳定性疾病(SD)3例进展性疾病(PD)。总生存期中位数为16个月,无进展生存期中位数为12个月(范围1-45) ,其中4例患者在24个月时无进展。临床效益 > 6个月)56% 

随着靶向治疗技术的发展和下一代测序技术(NGS)在肿瘤治疗中的应用,个性化治疗尤其是罕见肿瘤的个性化治疗已成为研究的热点。

对于肝性 EHE 患者,肝脏移植是一种公认的治疗策略。在59例接受肝脏移植治疗的肝性 EHE 患者中,平均随访49个月,23.7% 的患者出现疾病复发。值得注意的是,肝外疾病和淋巴结转移对无病生存率(DFS)没有显著影响。值得注意的是,对于肝脏 EHE 也有一个肝脏移植/血管紧张素转换策略的描述,包括一个长期存活的病例报告。在某些临床情况下,包括手术、放射治疗和全身化疗在内的综合治疗可能有一定的作用。

总结

总之,EHE 是一种罕见的血管肿瘤,临床活动普遍缓慢,但有转移潜力,有时表现出更积极的临床行为。历史上,这提出了一个困难的诊断,鉴别它与其他血管肿瘤。最近,重复性遗传重排的发现,即 WWTR1-CAMTA1和不太常见的 YAP1-TFE3大大有助于 EHE 的诊断和分类。治疗范围从观察到无症状或局限性疾病的手术切除,而转移性疾病可以通过全身治疗进行治疗。除了细胞毒性化疗外,抗血管生成策略可能对这种疾病有效。新的靶向药物如帕唑帕尼和阿法替尼已经证明了局部疗效然而,还需要更大规模的研究来证明这些药物在这种极其罕见的疾病中是有效的。



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刘斌
副主任医师
广西医科大学附属肿瘤...
骨科,骨软组织外科
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