经典病例：格列喹酮在肾功能不全糖尿病患者中的应用

医格Med  1周前


导语：糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，在我国的发病率呈现上升趋势，及时有效控制血糖对糖尿病肾病的预防有着极为重要的作用。多项研究显示，格列喹酮具有较好的降低血糖作用，其临床应用安全性高，对患者的肾功能影响较少，在糖尿病肾病的治疗方面具有独特的作用效果。值得在临床上推广。


孙荣欣首都医科大学附属北京潞河医院

病例资料
病历资料

患者，张某某，男性，56岁，10年前体检发现空腹血糖9mmol/L，社区医院给予二甲双胍0.5g，3/日，用药不规律，未监测血糖。2年前因尿中泡沫就诊于社区医院，测空腹血糖10mmol/L，尿蛋白1 ，给予“格列齐特90mg1/日，二甲双胍500mg，3/日，阿卡波糖50mg，3/日”治疗，阿卡波糖及二甲双胍服药不规律。

患者平日进食不规律，较少运动，进食不规律时偶有低血糖发作，最低至3.5mmol/L。患者每月测血糖1-2次，近1月发现尿中泡沫增多，间断性伴有双足趾麻木。

既往史

高血压病5年，血压最高160/85mmHg，目前口服缬沙坦40mg1/日。血脂异常5年，目前口服瑞舒伐他汀5mg1/晚。否认肝病史，否认食物、药物过敏史。


体格检查
血压122/82mmHg，脉搏80次/分，身高176cm，体重85kg，BMI27.44kg/m2。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛，双下肢无浮肿，足背动脉波动可。

诊治经过
该病例特点为：中年男性，糖尿病病程10年，餐后血糖高，肾功能不全，合并多种糖尿病并发症，而且因工作原因（公交司机）进食不规律。入院后积极完善相关检查，进一步明确患者的疾病诊断，给予对症支持治疗。

实验室检查

1、空腹血糖7.0-10.0mmol/L，餐后2小时血糖12.0-15.0mmol/L，糖化血红蛋白8.8%。

2、生化全项：血肌酐135umol/L，eGFR54.62ml/min/1.73m2尿素氮14.4mmol/L，甘油三酯1.40mmol/L，总胆固醇6.11mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.88mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.67mmol/L。24小时尿蛋白定量0.58g/24h。

3、胰岛素功能检查结果如下：

辅助检查

眼底检查：双眼DR重度非增殖期。颈动脉彩超：双侧颈动脉多发硬化斑块形成。下肢动脉彩超：双下肢动脉多发硬化斑块形成。交感皮肤反应测定：双足中度神经病变。

临床诊断

2型糖尿病
    糖尿病大血管病变
    糖尿病周围神经病变
    糖尿病视网膜病变
    糖尿病肾病IV期
慢性肾病（CKD3a期）
高血压2级极高危
血脂异常

对于这类预期寿命较长的患者的治疗目标一方面控制血糖、血压、血脂各项在合理范围，另一方面兼顾保护肾脏功能，同时避免低血糖。治疗将二甲双胍减量至0.25g，3/日，停用格列齐特、阿卡波糖，增加甘精胰岛素14iu1/睡前，格列喹酮60mg，tid;缬沙坦40mg1/日，瑞舒伐他汀10mg1/晚。另外给予糖尿病饮食及运动指导，咖啡及无糖口香糖替代吸烟，餐后围绕公交场站快走2圈。

三个月后测空腹血糖6.4-7.4mmol/L，餐后2小时血糖8.0-9.8mmol/L，糖化血红蛋白6.4%。血压118-122mmHg/75-82mmHg。生化检查：血肌酐130umol/L，eGFR  57.17ml/min/1.73m2，尿素氮13.7mmol/L，总胆固醇5.02mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇0.94mmol/L。24小时尿蛋白定量0.48g。

病例讨论
糖尿病发病率逐年升高，患病率已高达9.7%，而血糖达标率不容乐观。糖尿病肾病作为糖尿病重要的微血管并发症，严重影响了患者的生存治疗及寿命。2017年中国2型糖尿病防治指南推荐单药治疗血糖控制不达标可进行二联治疗。而糖尿病合并慢性肾功能不全，尤其是eGFR＜60ml/min*1.73cm2时，相当一部分降糖药物选择收到限制。

在降糖用药选择时，药物的代谢途径如何是否会加重肾脏负担？药物是否会蓄积增加低血糖风险？以及药物对肾损伤患者的安全性和额外保护作用？都是用药选择时的考虑因素。格列喹酮作为磺脲类降糖药物，半衰期仅1.5h,代谢产物无活性，在体内能快进快出，因此不会蓄积，低血糖发生风险较小。

一项3443例的队列研究表明，格列喹酮的低血糖发生率仅为0.13%。并且来自北大第一医院的研究显示，长期服用格列喹酮低血糖发生率仅1%，严重低血糖发生率仅0.06%，为格列喹酮的安全性提供了可靠证据。

此外格列喹酮代谢产物仅5%经过肾脏排泄，也不会增加肾脏损伤患者的肾脏负担。2018我国最新临床路径治疗药物释义-内分泌病与代谢病分册中对特殊人群用药指出：格列喹酮可用于糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）1~5期者，无需调整剂量。2015年版欧洲肾病-透析和移植协会（ERA-EDTA）以及2011版欧洲《血透患者特殊问题诊疗》也推荐格列喹酮再CKD1-5期全程均可使用，无需减量。

齐鲁医院一项旨在评价格列喹酮与胰岛素相比用于早中期糖尿病肾病减低UACR的临床疗效的研究中发现，用药4周后，糖适平组显著降低UACR水平，用药12周能持续显著降低UACR趋势，与4周结果相比，具有统计学差异性（P=0.037）；与胰岛素组比较，UACR下降幅度有统计学差异（P=0.0364）。

结合本病例，患者作为一名公交司机，一方面，进餐时间不能严格保证，间断发作低血糖。另一方面携带胰岛素极为不便。除此之外，在治疗沟通交流中，患者提出不希望在食堂人群密集的地方服用与餐同服的药物，避免尴尬。

基于医患双方的需求，我们选择了格列喹酮、二甲双胍联合基础胰岛素。格列喹酮的胃肠道反应以及水肿副作用少，更易耐受。而且作为短效药物，适用于进餐不规律患者，可依餐调整服药时间及剂量，低血糖发生率更低，是糖尿病合并慢性肾脏病患者兼顾疗效和安全性的理想选择。

专家点评

李全民教授
李全民，主任医师、教授、博士生导师
现任火箭军总医院内分泌科主任
兼任中华医学会糖尿病学分会委员、全军内分泌专业委员会副主任委员、北京医学会糖尿病学分会副主任委员及北京医师协会内分泌医师分会副会长等。在国内外学术期刊上发表论文150余篇。

本例患者病程10年，糖尿病大血管病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等多种并发症。鉴于每个患者对治疗的反应性不同，对T2DM患者的强化治疗需个体化实施—兼顾最大获益和最小化风险和负担。

本例患者，eGFR54.62ml/min/1.73m2经治医师考虑到肾功能不全对二甲双胍的应用限制，降低二甲双胍的剂量，在小剂量双胍联合磺脲类的基础上加用基础胰岛素治疗。

临床工作中，有医生在肾功能不全的患者中起始胰岛素治疗时常停用口服降糖药，采用强化的胰岛素治疗方案，单纯的外源性胰岛素注射控制血糖并不完美，而且低血糖发生率高，病人依从性差。促泌剂引起的内源性胰岛素的分泌呈现为大脉冲 小脉冲的精细分泌，特别是格列喹酮半衰期仅1.5h，代谢产物无活性，代谢产物仅5%经过肾脏排泄，在体内能快进快出，因此不会蓄积，也不会增加肾脏损伤患者的肾脏负担，低血糖发生风险较小。

除了纠正高血糖，有研究显示格列喹酮除能促进胰岛β细胞释放胰岛素外，还可能增加组织对胰岛素的敏感性。一方面加强胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，还可调节PPAR应答基因的表达从而发挥胰岛素增敏作用。

此外，考虑到患者的饮食不规律特点，中长效促泌剂引起低血糖的风险可能更高；基础胰岛素控制空腹血糖，根据用餐情况和每餐后血糖情况加用短效药物，可个体化实施灵活调整，而且整体低血糖发生风险也会降低。

总之，对糖尿病合并肾功能不全的患者，在选择降糖药物时需综合考虑患者血糖情况、肾功能状态和药物因素，优先选择代谢产物无活性，经肾脏排泄较低的降糖药物。