一文读懂癌症免疫治疗
2018年07月31日 【健康号】 施国明     阅读 7704

作者:倪帅 旅德华人医师学者协会会员,德国癌症研究中心 

导读    

1)我们身边的免疫疗法

2)T细胞改造疗法 (CAR-T)

3)免疫检查点 (Immune Checkpoint)

4) 新抗原免疫疗法 (Neoantigene)

5) 延伸阅读,免疫疗法的改进

1)我们身边的免疫疗法

其实我们对免疫疗法都不陌生。我们大家接触最广的,也许就是乙肝疫苗和近几年比较火的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗。有人可能并不觉得癌症疫苗是免疫疗法,其实它们不仅是,而且是在患癌前就杜绝它的发生,是一种安全并且主动的癌症免疫疗法。拿HPV举例吧,宫颈癌中有九成以上都是感染HPV造成的,如果我们事先接种HPV的疫苗,那就可以直接杜绝90%以上的患宫颈癌的风险。和主动疗法相对的就是被动免疫疗法,也就是在癌症发生后,免疫疗法是如何发挥作用的。复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科施国明

传统的癌症疗法分为三种,外科手术,化学药物疗法和放射性疗法。而最近十年来第四种癌症疗法,也就是免疫疗法因为它正在通过一个个令人振奋的案例,革命性地改变着我们对癌症的认识。

2016年的魏则西事件让很多人第一次听说了免疫疗法。魏则西因为在百度推荐的莆田系医院接受了没有经过审批的DC-CIK疗法,最后没有效果导致病情延误。DC-CIK疗法一度非常火热,它的发现者Ralph M. Steinman还因此获得了2011年的诺贝尔奖。DC-CIK疗法简单来说,就是提取病人体内不成熟的免疫细胞,把它们在体外训练成为更强效的免疫细胞,最后再将细胞输回病人体内的过程。它的理论站得住脚,并且也有些成功的个例,但可惜在后期的几个临床验证里结果有好有坏,所以没有通过药监局的上市审核。现在大家对这个疗法看法也不一致,当然现在还有一些人在继续研究它,不过DC-CIK疗法已经不是现在的主流了。

我们的免疫系统分工很细致,其中有两种细胞值得一提。一种叫做T细胞,它可以直接对抗癌细胞并且就地杀灭;另一种叫树突状细胞(DC),它负责发现癌细胞,并且把发现的癌细胞报告给T细胞。上一段讲到的DC-CIK疗法就是训练了树突状细胞,加强预警系统。聪明的你或许已经想到了另一种可能性,为什么不直接训练T细胞呢? 

2)T细胞改造疗法(CAR-T)

如果你能想到这里,那你和全世界顶尖大佬的想法已经非常一致了。我们不妨把将T细胞经过提取->训练 ->最后输回病人体内的疗法统称为T细胞改造疗法(CAR-T),很多医药公司都在大力投入研究这种疗法。到目前为止,上市的T细胞改造产品一共有两个,都在美国。一个是诺华的“Kymriah”,用于治疗儿童的B细胞白血病,还有Kite Pharma公司的“Yescarta”,用于治疗成人B细胞淋巴瘤。这两种疗法的定价分别是47.5万美元和37.3万美元/次,真是贫穷限制了我的想象力。不过诺华还算讲义气,承诺一次疗程后无效可以全额退款。

在国内免疫治疗发展也相当火热,虽然暂时还没有T细胞改造疗法的产品上市,但是也已经有5家公司在最近半年成功通过国家药监局的审批进入临床实验。南京的传奇公司依靠母公司金斯瑞强大的蛋白质相关技术和研发资源的支持,是第一个申请临床试验的公司。(但是请注意,目前为止国内并没有任何一家医院和公司具有CAR-T的临床治疗资质,如果哪个医院告诉你可以治,那一定是fake news.) 

B细胞是血细胞的一种,B细胞不受控制地增殖就导致了刚才提到的两种疾病,B细胞白血病和B细胞淋巴瘤。人们发现有一种蛋白叫做CD19,它只会出现在B细胞的表面,这就为T细胞改造疗法Kymriah和Yescarta的成功埋下了伏笔。这两个产品的原理大同小异,都是通过提取T细胞->训练T细胞识别CD19这个蛋白 ->最后输回病人体内靶向性杀灭携带CD19的B细胞的方式来发挥作用的。 

虽然我们在某几种癌症上有所突破,可是癌症治疗的整体情况还是不容乐观:小儿B细胞白血病只是白血病的一种,而成人B细胞淋巴瘤也只占淋巴瘤的一小部分。会不会有一种更加普适性的免疫治疗方案,可以覆盖更多的癌症患者呢? 

3)免疫检查点(Immune Checkpoint)

这个可以有!科学家发现,在很多种类的癌细胞表面,都会有一个蛋白叫做PDL1,这种蛋白在T细胞攻击癌细胞时具有“一票否决权”。这就意味着,就算T细胞发现了癌细胞上的CD19蛋白和其他的可疑蛋白,可如果癌细胞表面同时又有PDL1蛋白的话,T细胞就直接走人了(WTF?)。PDL1蛋白就像是一块免死金牌一样,让癌细胞在体内畅通无阻。

T细胞这种检查机制叫做免疫检查点(敲黑板),它本来是为了维持机体的免疫耐受,防止T细胞攻击自身组织,但是却被癌症利用来逃避免疫检查。T细胞上的这类免疫检查点不止一个,如果检查到的癌细胞表面有PDL1之类的分子,T细胞就会认为这个细胞是自身的正常细胞,癌细胞就可以浑水摸鱼,躲过T细胞的搜查。

这点如何被我们利用来杀灭癌细胞呢?在上面的图我们看到,T细胞和其他细胞的对接就像传说中的虎符一样(如果对虎符没有印象,请移步《国家宝藏》第四集)。T细胞带着虎符的一半,如果另一个细胞能拿出对应的另一半,那么相安无事。问题的关键就在于,我们能不能想办法破坏T细胞和癌细胞的虎符对接?

如果你已经想到了这一点,那么你一定很适合做一个科学家。我们可以用一些小分子(单克隆抗体,简称单抗)来特定地破坏任意一半虎符的构造,让它们不能严丝合缝的对接,这样T细胞不就重新可以识别癌细胞了吗?我们把这种小分子叫做免疫检查点抑制剂,只需要把它们注射在静脉里,它们就会自动去寻找并且盖住它们找到的虎符,从而重启T细胞对癌细胞的免疫攻击。

免疫检查点抑制剂由于制作相对简单,普适性很强,很早就受到了科学家的关注。从2011年到现在已经有6种药物上市。可以治疗的癌症种类包括黑色素瘤,非小细胞肺癌,肾癌,膀胱癌等等。理论上来说,只要癌细胞表面有PDL1这类“虎符“蛋白,免疫检查点抑制剂就会有疗效。它的价格也比较低,第一款上市的伊匹单抗 (Ipilimumab)一个疗程现在大概需要二三十万人民币,大概只是T细胞改造疗法的价格的十分之一。 

不过在绝大多数情况下,免疫检查点抑制剂只能做到把患者的平均生存期延长几个月。在伊匹单抗的三期临床实验中,300位接受伊匹单抗治疗的患者的平均生存期比单独接受化疗的患者从6个月增加到了10个月。不过可别小看这短短4个月,它相当于把所有300名癌症患者剩下的寿命增加了一半还多,是一项令医生和患者欢欣鼓舞的大成就!

当然免疫检查点抑制剂也有一个比较大的问题:既然T细胞识别PDL1蛋白是为了防止攻击自身组织,那就意味着一些自身的正常细胞也会携带PDL1蛋白。所以免疫检查点抑制也会造成T细胞过度攻击自身的正常细胞,时间久了会导致肺炎,肝炎等等。当然这些副作用一般不会致命,也算是机体为了对抗癌细胞作出的一点小牺牲吧。 

免疫检查点抑制剂虽然可以帮助治疗很多部位的癌症,但还只是对大约30%的癌症患者有效。因为另一部分癌症患者癌细胞的横行肆虐并不是靠欺骗T细胞的“虎符”,而是靠其他促进癌细胞增殖的蛋白质。对于这种癌细胞,我们就要具体情况具体分析了。比如说,在中国已经上市的西妥昔单抗(Cetuximab),可以靶向地攻击大量产生表皮生长因子受体(EGFR)的结直肠癌和头颈癌,又比如贝伐珠单抗(Bevacizumab)可以靶向地攻击大量产生血管内皮生长因子(VEGF)的结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等一些癌症。 

不知道你有没有发现,上述这些抗击癌症的药物,它们所“攻击”的并不是某一种特定的癌症,而是某一特定的蛋白质。 这是因为, 癌症的本质上是某些细胞基因组的突变(也就是细胞的癌变)。而基因组的突变最终导致了细胞表面蛋白质的变化。所以有可能两个人癌变的部位不同,但却有着一样的基因组突变。而免疫疗法会追溯到癌症产生的源头——基因组突变,然后对症下药,这也是精准医学的高明之处! 

到目前为止,美国药监局批准上市的这类靶向特定蛋白质的单抗已有60多个,可以靶向地针对很多种有利于癌细胞增殖的蛋白质。不过,癌细胞手里还有另一张王牌,那就是它们疯狂的变异能力。当我们用一种药物将大部分癌细胞杀灭以后,表面上,肿瘤会变小甚至消失,但是通常在几年之内它们就会复发。这是因为那些残存下来的癌细胞会继续变异增殖,等它们卷土重来的时候,已经是穿上各种各样的马甲,已有的60多种单抗就不再对付得了它们了。 

我们想问,会不会有一种更加普适的治疗手段,能做到以不变应万变呢? 

4) “新抗原”免疫疗法

这就需要提到潜力巨大的“新抗原” (neoantigen) 免疫疗法。科学家发现,细胞在合成蛋白质的时候,会把一些蛋白质的小片段分泌在细胞表面,癌细胞也不例外。变异的基因组会合成变异的蛋白质,而这些变异蛋白质的小片段如果被分泌在表面,就可以被T细胞检测到。那么这些在癌细胞表面分泌的变异小片段就可以作为新的靶子,也就是“新的抗原”。可是通常情况下,这些“新的抗原”数量不足以多到引起T细胞的注意,这时候“新抗原免疫疗法”就派上了用场。

既然有变异,那就可以被检测到。在基因组测序技术已经非常成熟发达的今天,任何一点小小的基因组变异都逃不过科学家的法眼。新抗原免疫疗法就是通过对癌细胞变异的基因组进行测序,发现有可能被分泌的“新抗原”,然后在体外用人工的方法大量合成这种新抗原,注射在癌症患者的体内。大量的“新抗原”会引起T细胞的警觉,从而全体出动杀灭携带“新抗原”的癌细胞。或者也可以像T细胞改造疗法一样,在体外用新抗原训练T细胞,然后重新输回体内。当然,上面的描述只是易于理解的版本,真实的新抗原免疫疗法要考虑的东西更多,比这还要复杂一点。

因为癌细胞疯狂的变异能力,每位癌症患者携带的新抗原都会各不相同。所以对每一位癌症患者,我们都需要对他的癌细胞和正常细胞进行测序,通过对比,确定癌细胞携带的变异来重新设计并且大量合成“新抗原”。新抗原免疫疗法虽然手续繁琐,但是它有两点有力的保障:第一,这些新抗原一定是这位患者携带的,而不是其他患者携带的。第二,这些新抗原一定不会在这位患者的正常的细胞表面出现。有了以上两点保障,我们改造的T细胞靶向的精确度就可想而知了。从理论上讲,只要患者癌细胞表面有新抗原的表达,我们就可以用新抗原免疫疗法治疗他! 

理论简单,但实际上新抗原免疫疗法每一步都困难重重。其中最难的一步莫过于如何对每一个患者,寻找精确的,而且能可靠触发T细胞反应的新抗原。首先,在同一位癌症患者体内,癌细胞的基因组变异都不尽相同。其次,基因组某些部位的变异或许不会合成出相应的蛋白质:而就算合成出了变异的蛋白质,也不一定会被分泌在细胞表面;而就算分泌在了细胞表面,也不一定会诱发免疫系统的免疫反应。后期还需要合成新抗原,并且或许还需要在体外训练患者自身的T细胞。当然新抗原免疫疗法还处于初期研发阶段,每个步骤都需要做很多尝试和取舍。目前新抗原免疫疗目前还没有相关的产品上市,如果上市,价格至少也会在十万美元的级别。 

包括新抗原免疫疗法在内的T细胞改造疗法为什么会这么昂贵,它贵得有道理吗?作为研发投入巨大的新产品,它的价格是说得过去的。和传统的药物不同,免疫疗法不是装在瓶子里的小药片,它是紧密整合了患者信息,大量实验室操作和大量计算分析的一套程序。所以就算已经有了一整套的专家和资源,一套疗程的成本估计也要超过十万美元。当然等技术成熟以后,T细胞改造疗法的价格也许会降到一般人可以接受的程度。 

5) 延伸阅读,如何提高免疫疗法的疗效 

免疫疗法的发展和最近二十年基因组测序技术的投入是分不开的,它也和我们对基因组和蛋白质组的深刻认知息息相关。现在的新抗原免疫疗法虽然还没有一个固定的范式,但通常需要对癌症患者的癌细胞和正常细胞进行外显子测序和转录组测序,然后根据基因表达和分子动力学预测变异的蛋白片段被呈现在细胞表面的可能性,有时候甚至会对细胞表面的蛋白质组测序来进行验证,还要根据蛋白片段的序列特征来预测它们的免疫原性。我们现在还处于积累经验的阶段,等到以后数据量足够,很多预测和验证的步骤都可以用机器学习的方法来代替。一句话概括就是,我们积累的数据越多,我们需要做的就越少。好消息是我国已经启动了十万人基因组计划,很快我们会对国人的基因组有更深的了解。

就像细菌感染有时候需要联用抗生素一样,癌症治疗中如果同时使用多种疗法,癌细胞也许会被清除得更加彻底。比如有时候虽然免疫检查点被抑制了,可是有些隐藏的癌细胞还没有被完全杀灭。这时如果同时训练T细胞识别癌细胞表面的新抗原,我们或许可以把癌细胞消灭得更加彻底。比如nivolumab就被美国药监局推荐和ipilimumab联用,治疗BRAF 基因突变类型的黑色素瘤。Nivolumab和ipilimumab可以分别靶向两个不同的免疫检查点,有更大可能激活免疫反应。目前,联合的免疫疗法也是癌症免疫疗法的一个热点。

癌细胞基因组的变异是逐渐积累的。在癌症初期,癌细胞只有很少的数量并且只有有限的几种突变。而且初期的癌细胞群是由一个癌变的细胞分化而来,所以它们全部都携带同样的几种突变。这就意味着找到一两个靶标就有可能让癌细胞全军覆灭,根治癌症。而到了晚期,恐怕癌症细胞数量又多,而且变异得连他们自己都会不认识。在这种情况下,经过治疗后癌细胞残存的概率就比较大,复发也就在所难免。所以,免疫疗法的疗效最终还是取决于癌症的早期诊断和预测,癌症的早诊才是癌症治疗唯一正确的方式。

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